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BRD4降解剂的设计、合成和生物学评价
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2022-12-16 , DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117134
Mengyuan Ding 1 , Yingying Shao 2 , Danwen Sun 2 , Suorina Meng 3 , Yi Zang 4 , Yubo Zhou 5 , Jia Li 6 , Wei Lu 1 , Shulei Zhu 1
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更新日期:2022-12-16
Bioorganic & Medicinal Chemistry ( IF 3.3 ) Pub Date : 2022-12-16 , DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117134
Mengyuan Ding 1 , Yingying Shao 2 , Danwen Sun 2 , Suorina Meng 3 , Yi Zang 4 , Yubo Zhou 5 , Jia Li 6 , Wei Lu 1 , Shulei Zhu 1
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表观遗传蛋白是当前癌症治疗研究领域的重要靶点之一。含溴结构域 (BRD) 和额外末端结构域 (BET) 蛋白家族充当表观遗传阅读器,以调节关键癌基因和抗凋亡蛋白的表达。最近,虽然基于 PROTAC 技术的 BET 降解剂取得了显着的抗肿瘤效果,但 BET 蛋白降解缺乏选择性的问题尚未得到充分解决。在此,设计并合成了一系列小分子 BRD4 PROTAC。大多数降解剂可有效抑制 MM.1S 和 MV-4-11 细胞系,尤其是 MV-4-11。其中,降解剂8b能够诱导BRD4的降解,并呈现出时间和浓度依赖性的消耗方式,BRD4有明显的消耗,为有效治疗白血病和多发性骨髓瘤奠定了基础。此外,8b还可以通过诱导BRD4蛋白的降解,有效阻止MRC5细胞的活化,初步证明基于PROTAC概念的BRD4降解剂具有治疗肺纤维化的巨大潜力。综上所述,这些发现为 BRD4 降解剂作为治疗相关疾病的有效策略奠定了基础。
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