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小鼠肝脏 neddylation 缺陷通过诱导 NF-κB 诱导激酶引发致命性肝损伤

Nature Communications ( IF 14.7 ) Pub Date : 2022-12-16 , DOI: 10.1038/s41467-022-35525-6
Cheng Xu 1 , Hongyi Zhou 1 , Yulan Jin 2 , Khushboo Sahay 1 , Anna Robicsek 1 , Yisong Liu 1 , Kunzhe Dong 3 , Jiliang Zhou 3 , Amanda Barrett 2 , Huabo Su 4 , Weiqin Chen 1
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神经前体细胞表达的发育下调 8 (NEDD8) 与靶蛋白的结合称为 neddylation,参与许多细胞过程,并且在各种病理疾病中出现异常。它与肝功能和衰竭的相关性仍知之甚少。在此,我们发现 NAE1(唯一 NEDD8 E1 酶的调节亚基)在人类急性肝衰竭中的表达失调。胚胎期和成年期肝细胞中 NAE1 缺失会导致肝细胞死亡、炎症和纤维化,最终导致小鼠致命性肝损伤。肝neddylation缺陷会引发氧化应激、线粒体功能障碍和肝细胞重编程,从而加剧肝损伤。重要的是,NF-κB 诱导激酶 (NIK)(一种丝氨酸/苏氨酸激酶)是一种 neddylation 底物。 NIK 的 Neddy 化促进其泛素化和降解。相反,抑制neddylation会导致NIK异常激活,加剧肝细胞损伤和炎症。给予 N-乙酰半胱氨酸(一种谷胱甘肽替代物和抗氧化剂)可减轻成年雄性小鼠因肝脏 NAE1 缺失引起的肝功能衰竭。因此,肝 neddylation 对于维持产后和成人肝脏稳态非常重要,并且确定的 neddylation 靶点/途径为治疗干预急性肝衰竭提供了见解。





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更新日期:2022-12-16
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