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Discovery of Clinical Candidate AZD0095, a Selective Inhibitor of Monocarboxylate Transporter 4 (MCT4) for Oncology
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01342
Frederick W Goldberg 1 , Jason G Kettle 1 , Gillian M Lamont 1 , David Buttar 2 , Attilla K T Ting 1 , Thomas M McGuire 1 , Calum R Cook 2 , David Beattie 1 , Pablo Morentin Gutierrez 1 , Stefan L Kavanagh 3 , Jasper C Komen 3 , Aarti Kawatkar 4 , Roger Clark 5 , Lorna Hopcroft 1 , Gareth Hughes 1 , Susan E Critchlow 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-16 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01342
Frederick W Goldberg 1 , Jason G Kettle 1 , Gillian M Lamont 1 , David Buttar 2 , Attilla K T Ting 1 , Thomas M McGuire 1 , Calum R Cook 2 , David Beattie 1 , Pablo Morentin Gutierrez 1 , Stefan L Kavanagh 3 , Jasper C Komen 3 , Aarti Kawatkar 4 , Roger Clark 5 , Lorna Hopcroft 1 , Gareth Hughes 1 , Susan E Critchlow 1
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Due to increased reliance on glycolysis, which produces lactate, monocarboxylate transporters (MCTs) are often upregulated in cancer. MCT4 is associated with the export of lactic acid from cancer cells under hypoxia, so inhibition of MCT4 may lead to cytotoxic levels of intracellular lactate. In addition, tumor-derived lactate is known to be immunosuppressive, so MCT4 inhibition may be of interest for immuno-oncology. At the outset, no potent and selective MCT4 inhibitors had been reported, but a screen identified a triazolopyrimidine hit, with no close structural analogues. Minor modifications to the triazolopyrimidine were made, alongside design of a constrained linker and broad SAR exploration of the biaryl tail to improve potency, physical properties, PK, and hERG. The resulting clinical candidate 15 (AZD0095) has excellent potency (1.3 nM), MCT1 selectivity (>1000×), secondary pharmacology, clean mechanism of action, suitable properties for oral administration in the clinic, and good preclinical efficacy in combination with cediranib.
中文翻译：
临床候选药物 AZD0095 的发现，一种用于肿瘤学的单羧酸转运蛋白 4 (MCT4) 的选择性抑制剂
由于对产生乳酸的糖酵解的依赖性增加，单羧酸转运蛋白 (MCT) 在癌症中通常会上调。MCT4 与缺氧条件下癌细胞的乳酸输出有关，因此抑制 MCT4 可能导致细胞内乳酸达到细胞毒性水平。此外，已知肿瘤来源的乳酸具有免疫抑制作用，因此 MCT4 抑制可能对免疫肿瘤学感兴趣。一开始，没有报道过有效和选择性的 MCT4 抑制剂，但筛选确定了三唑并嘧啶命中，没有相近的结构类似物。对三唑并嘧啶进行了微小的修改，同时设计了受限连接器和对联芳基尾部进行广泛的 SAR 探索，以提高效力、物理特性、PK 和 hERG。由此产生的临床候选者15(AZD0095)具有优异的效价(1.3 nM)、MCT1选择性(>1000×)、二级药理学、作用机制清洁、适合临床口服给药的特性，与西地尼布联合使用具有良好的临床前疗效。
更新日期：2022-12-16
中文翻译：
临床候选药物 AZD0095 的发现，一种用于肿瘤学的单羧酸转运蛋白 4 (MCT4) 的选择性抑制剂
由于对产生乳酸的糖酵解的依赖性增加，单羧酸转运蛋白 (MCT) 在癌症中通常会上调。MCT4 与缺氧条件下癌细胞的乳酸输出有关，因此抑制 MCT4 可能导致细胞内乳酸达到细胞毒性水平。此外，已知肿瘤来源的乳酸具有免疫抑制作用，因此 MCT4 抑制可能对免疫肿瘤学感兴趣。一开始，没有报道过有效和选择性的 MCT4 抑制剂，但筛选确定了三唑并嘧啶命中，没有相近的结构类似物。对三唑并嘧啶进行了微小的修改，同时设计了受限连接器和对联芳基尾部进行广泛的 SAR 探索，以提高效力、物理特性、PK 和 hERG。由此产生的临床候选者15(AZD0095)具有优异的效价(1.3 nM)、MCT1选择性(>1000×)、二级药理学、作用机制清洁、适合临床口服给药的特性，与西地尼布联合使用具有良好的临床前疗效。
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