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新型苯并咪唑衍生物:设计、合成、对接和生物学评价
Arabian Journal of Chemistry ( IF 5.3 ) Pub Date : 2022-12-09 , DOI: 10.1016/j.arabjc.2022.104505
Rami J. Obaid

本研究的目的是以2-氨基苯并咪唑为原料合成新型烯胺腈衍生物,并利用该衍生物制备新型杂环化合物,并评估其生物活性筛选功能。关键前体 N-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)羰基亚肼基二氰(2)在吡啶中通过重氮化 2-氨基苯并咪唑(1)与丙二腈偶联制备。化合物2在沸腾乙醇中与哌啶、吗啉、哌嗪、二苯胺、N-甲基葡糖胺、二乙醇胺等多种仲胺反应,得到丙烯腈(2Z)-2-((1H-苯并[d]咪唑-2 -yl)diazenyl)-3-amino-3-(piperidin-1-yl)acrylonitrile (3), (2Z)-2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)diazenyl)-3-amino-3-morpholinoacrylonitrile (4) , (2Z)-2-((1H-benzo[d]imidazol) -2-yl)diazenyl)-3-amino-3-(piperazin-1-yl)acrylonitrile (5) , (2Z)-2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)diazenyl)-3 -amino-3-(diphenylamino)acrylonitrile (6) , (2Z)-2-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)diazenyl)-3-amino-3-(methyl((2S,3R, 4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)丙烯腈(7)和(2Z)-2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氮烯基)-3- amino-3-(bis(2-hydroxyethyl)amino)acrylonitrile (8)分别。已发现腈衍生物2对水合肼产生 4-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)diazenyl)-1H-pyrazole-3,5-diamine 的行为(9)。在乙醇钠催化下,丙二腈与化合物2反应得到 4-amino-1-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-6-imino-1,6-dihydropyridazine-3,5-二腈(11)。此外,丙二腈与7在乙醇钠沸腾溶液中反应生成 2-(5-((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)diazenyl)-4-amino-6-(methyl((2S,3R ,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)嘧啶-2-基)乙腈(14)。在沸腾的乙酸酐和吡啶中加热7 ,得到 (2R,3R,4R,5S)-6-(((1E)-2-((1-acetyl-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)diazenyl)- 1-(N-乙酰乙酰氨基)-2-氰基乙烯基)(甲基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五乙酸五酯(15). 当化合物15在含有TEA催化的DMF中长时间加热回流时,发生环化反应得到相应的(2R,3R,4R,5S)-6-((1-acetyl-3-((1-acetyl- 1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氮烯基)-4-氨基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(甲基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五乙酸五酯(16) . 此外,原甲酸三乙酯与化合物7在乙酸酐存在下反应得到相应的乙氧基亚甲基氨基衍生物(2R,3R,4R,5S)-6-(((1E)-2-((1-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)二烯基)-2-氰基-1-(((E)乙氧基亚甲基)氨基)乙烯基)(甲基)氨基)己烷-1,2,3,4,5-五乙酸五酯( 17)。此外,还发现将7的混合物加热在无水二甲苯中用 DMF/DMA 生成化合物 (1E)-N'-((1E)-2-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)二氮烯基)-2-氰基-1-(甲基(( 2S,3R,4R,5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)氨基)乙烯基)-N,N-二甲基甲酰亚胺(18)。此外,化合物7与几种酸酐反应,可得到相匹配的邻苯二甲酰亚胺衍生物19-26。结果表明,化合物14具有显着高于其他化合物的ABTS和抗肿瘤活性。还研究了化合物2224的分子模型。四种细胞系的活力——非洲绿猴肾上皮细胞(VERO)、人乳腺癌细胞系(MCF-7)、人肺成纤维细胞系(WI-38)和人肝细胞肝癌细胞系(HepG2)被检测以确定新合成化合物的抗肿瘤活性。此外,还发现化合物9、11、15、16、22、23、2425对 HepG2 细胞系具有强效,化合物16、2225WI - 38细胞系具有此外,还发现化合物1622对 VERO 细胞系有很强的抵抗力。另一方面,化合物7、14、15、1622对MCF- 7细胞系的作用很强,而其余的其他化合物对 MCF-7 细胞系的作用中等对接结果表明,化合物24通过分别与 Arg184 和 Lys179 形成氢键,在口袋内稳定下来,结合得分非常有前途,为 -8.12。





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更新日期:2022-12-14
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