TUL01101 的鉴定：一种用于治疗类风湿性关节炎的新型强效选择性 JAK1 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

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TUL01101 的鉴定：一种用于治疗类风湿性关节炎的新型强效选择性 JAK1 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-12-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01550
Shuhao Zhou ₁ , Weiwei Mao ₂ , Yuan Su ₁ , Xuejian Zheng ₂ , Wenyuan Qian ₂ , Meiyue Shen ₁ , Ningli Shan ₁ , Yaoshuang Li ₁ , Degang Wang ₁ , Shouting Wu ₁ , Tiemin Sun ₃ , Liwei Mu ₁

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Janus 激酶 1 (JAK1) 是治疗类风湿性关节炎 (RA) 的潜在靶点。在这项研究中，引入带有二氟取代的环丙酰胺的螺环导致基于 filgotinib 的三唑并 [1,5- a ] 吡啶核鉴定出 TUL01101（化合物36 ）。它对具有 IC _{50的 JAK1 表现出极好的效力}值为 3 nM，对 JAK2 和 TYK2 的选择性超过 12 倍。全血测定也证明了高活性和选择性（JAK2 的 37 倍）。同时，TUL01101 还表现出出色的代谢稳定性，并且在三个物种（小鼠、大鼠和狗）中测定了药代动力学 (PK) 曲线。此外，它已在胶原蛋白诱导的关节炎 (CIA) 和佐剂诱导的关节炎 (AIA) 模型中验证了治疗 RA 的有效活性，具有低剂量和低毒性。目前，TUL01101已进入I期临床试验。

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更新日期：2022-12-13

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