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顺铂诱导的细胞死亡通过自噬/溶酶体途径增加 MRE11-RAD50-NBS1 复合物的降解

Cell Death and Differentiation ( IF 13.7 ) Pub Date : 2022-12-08 , DOI: 10.1038/s41418-022-01100-1
Alejandro Belmonte-Fernández 1 , Joaquín Herrero-Ruíz 1 , María Galindo-Moreno 1 , M Cristina Limón-Mortés 1 , Mar Mora-Santos 1 , Carmen Sáez 2 , Miguel Á Japón 2 , Maria Tortolero 1 , Francisco Romero 1
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顺铂和其他铂类抗癌药物是治疗不同类型癌症中最广泛使用的化疗药物之一。然而,经常发现患者最初对治疗反应良好,但后来由于出现顺铂耐药性而复发。造成这种现象的机制之一是 DNA 损伤修复的增加。在这里,我们阐明了顺铂对 MRN (MRE11-RAD50-NBS1) DNA 损伤传感器复合物的影响。我们发现肿瘤抑制因子 FBXW7 是通过溶酶体诱导 MRN 复合物降解来控制 MRN 复合物周转的关键因素。溶酶体酶的抑制允许检测 FBXW7 依赖性泛素化 MRN 与 LC3 和自噬接头 p62/SQSTM1 的关联以及 MRN 在溶酶体中的定位。此外,顺铂诱导的细胞死亡增加了 MRN 降解,表明该复合物是有利于细胞死亡的靶标之一。这些发现开启了利用基因毒性损伤后诱导 MRN 复合物降解作为消除肿瘤细胞的潜在治疗策略的可能性。





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更新日期:2022-12-08
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