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孤儿受体 GPR132 的激活诱导急性髓系白血病的细胞分化
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2022-11-27 , DOI: 10.1038/s41419-022-05434-z
Chunyang Yi 1 , Jiacheng He 1 , Dan Huang 2 , Yumiao Zhao 1 , Chan Zhang 1 , Xiyun Ye 1 , Ying Huang 3 , Ruth Nussinov 4, 5 , Junke Zheng 2 , Mingyao Liu 1 , Weiqiang Lu 1
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更新日期:2022-11-28
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2022-11-27 , DOI: 10.1038/s41419-022-05434-z
Chunyang Yi 1 , Jiacheng He 1 , Dan Huang 2 , Yumiao Zhao 1 , Chan Zhang 1 , Xiyun Ye 1 , Ying Huang 3 , Ruth Nussinov 4, 5 , Junke Zheng 2 , Mingyao Liu 1 , Weiqiang Lu 1
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细胞分化受阻是急性髓性白血病 (AML) 的重要病理标志。在这里,我们发现孤儿 GPCR GPR132 的基因激活在体外和体内显着诱导 AML 细胞分化,表明 GPR132 是骨髓分化的潜在触发因素。为了探索 GPR132 信号的治疗潜力,我们筛选并验证了天然产物 8-姜酚 (8GL) 作为 GPR132 激动剂。值得注意的是,8GL 对 GPR132 的激活促进了具有不同遗传特征的人类 AML 细胞系的分化并减少了集落形成。机制研究表明,8GL 治疗通过激活 GPR132-G s抑制哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的激活,mTOR 是 AML 细胞分化阻断的调节剂-PKA 途径。我们进一步表明,8GL 和 mTOR 抑制剂的组合在体外协同诱导 AML 细胞分化。重要的是,在 AML 异种移植模型中,8GL 单独使用或与 mTOR 抑制剂联合使用会显着损害肿瘤生长并延长小鼠存活时间,并伴随增强的细胞分化。值得注意的是,GPR132 的遗传或药理学激活触发了人类原代 AML 细胞的分化。总之,这项研究表明,孤儿 GPR132 的激活代表了在 AML 患者中诱导骨髓分化的潜在策略。
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