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GPX4 小分子变构抑制剂
Cell Chemical Biology ( IF 6.6 ) Pub Date : 2022-11-23 , DOI: 10.1016/j.chembiol.2022.11.003 Hengrui Liu 1 , Farhad Forouhar 2 , Annie J Lin 3 , Qian Wang 3 , Vasiliki Polychronidou 3 , Rajesh Kumar Soni 4 , Xin Xia 3 , Brent R Stockwell 5
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受耐药性转移性癌症对 GPX4 依赖性的启发，我们研究了 GPX4 抑制的生物物理机制，结果揭示了一个意想不到的变构位点。我们发现该位点参与低谷胱甘肽条件下 GPX4 的天然再生。抑制剂与该变构位点的共价结合引起构象变化、活性抑制以及随后的细胞 GPX4 蛋白降解。为了以公正的方式验证该位点，我们筛选了化合物库，并鉴定并验证了另一种化合物可以共价结合在该变构位点上，从而抑制和降解 GPX4。我们确定了结合在该位点的六种不同抑制剂的共晶结构。因此，我们确定了一种依赖 GPX4 的小分子靶向侵袭性癌症的变构机制。
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