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PAK1选择性降解剂的开发和应用
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00756
Hoi-Yee Chow 1, 2 , Sofiia Karchugina 1 , Brian J Groendyke 3 , Sean Toenjes 4 , John Hatcher 3 , Katherine A Donovan 3, 5 , Eric S Fischer 3, 5 , Gleb Abalakov 1 , Bulat Faezov 1, 6 , Roland Dunbrack 1 , Nathanael S Gray 4 , Jonathan Chernoff 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-23 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00756
Hoi-Yee Chow 1, 2 , Sofiia Karchugina 1 , Brian J Groendyke 3 , Sean Toenjes 4 , John Hatcher 3 , Katherine A Donovan 3, 5 , Eric S Fischer 3, 5 , Gleb Abalakov 1 , Bulat Faezov 1, 6 , Roland Dunbrack 1 , Nathanael S Gray 4 , Jonathan Chernoff 1
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PAK1（一种可药物激酶）的过度表达在多种恶性肿瘤中很常见，小分子抑制 PAK1 已被证明会阻碍此类细胞的生长和存活。PAKs 1-3 的强效抑制剂已被描述，但最近发现 PAK2 功能是成年小鼠正常心血管功能所必需的，这阻碍了临床开发。一种独特的变构 PAK1 选择性抑制剂 NVS-PAK1-1 提供了一条潜在的前进道路，但效力有限。在这里，我们报告了 BJG-05-039 的开发，这是一种 PAK1 选择性降解剂，由与来那度胺缀合的 NVS-PAK1-1 组成，来那度胺是 E3 泛素连接酶底物接头 Cereblon 的招募剂。BJG-05-039 诱导 PAK1 选择性降解，并在 PAK1 依赖性而非 PAK2 依赖性细胞系中表现出相对于其母体化合物增强的抗增殖作用。我们的研究结果表明，与催化抑制相比，选择性 PAK1 降解可能会产生更有效的药理作用，并凸显了 PAK1 靶向降解的潜在优势。
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更新日期：2022-11-23
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