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作为新型非甾体选择性糖皮质激素受体调节剂的 N-酰基-6-磺酰胺-四氢喹啉衍生物的发现和优化
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01082 Dan Li 1 , Xiaodong Bao 2 , Jinping Pang 1 , Xueping Hu 3 , Longling Wang 4 , Jiajia Wang 4 , Zhaoxu Yang 4 , Lei Xu 5 , Siyu Wang 1 , Qinjie Weng 4 , Sunliang Cui 2 , Tingjun Hou 1, 6
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-18 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01082 Dan Li 1 , Xiaodong Bao 2 , Jinping Pang 1 , Xueping Hu 3 , Longling Wang 4 , Jiajia Wang 4 , Zhaoxu Yang 4 , Lei Xu 5 , Siyu Wang 1 , Qinjie Weng 4 , Sunliang Cui 2 , Tingjun Hou 1, 6
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选择性糖皮质激素受体调节剂 (SGRM) 可以将反式激活与糖皮质激素受体 (GR) 的反式抑制分离，被认为是非常有前途的炎症和自身免疫性疾病治疗药物。我们之前发现了基于 GR 和生物测定的被动拮抗构象的SGRM HP-19 。本研究进一步分析了HP-19结合后被动拮抗状态的动态变化，通过HP-19的结构优化设计合成了62N- acyl -6-sulfonamide-tetrahydroquinoline衍生物。其中，化合物B53表现出最好的反式抑制活性 (IC 50 NF-κB= 0.009 ± 0.001 μM）与地塞米松（IC 50 NF-κB = 0.005 ± 0.001 μM）相当，并且没有反式激活活性。B53能有效降低炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α等的表达，不良反应较轻，对GR具有高度特异性。此外，B53能够通过口服药物干预显着缓解小鼠模型的皮炎。
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更新日期：2022-11-18
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