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SMG1，一种无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 调节剂，作为多发性骨髓瘤的候选治疗靶点
Molecular Oncology ( IF 5.0 ) Pub Date : 2022-11-18 , DOI: 10.1002/1878-0261.13343
Alexander C Leeksma 1, 2, 3 , Ingrid A M Derks 2, 3 , Brett Garrick 4 , Aldo Jongejan 5 , Martino Colombo 6 , Timon Bloedjes 7 , Torsten Trowe 4 , Jim C Leisten 8 , Michelle Howarth 4 , Mehnaz Malek 4 , Deborah S Mortensen 8 , Kate Blease 8 , Mathew C Groza 8 , Rama Krishna Narla 8 , Remco Loos 6 , Marie-José Kersten 1 , Perry D Moerland 5 , Jeroen E J Guikema 7 , Arnon P Kater 1, 3 , Eric Eldering 2, 3 , Ellen H Filvaroff 4
Molecular Oncology ( IF 5.0 ) Pub Date : 2022-11-18 , DOI: 10.1002/1878-0261.13343
Alexander C Leeksma 1, 2, 3 , Ingrid A M Derks 2, 3 , Brett Garrick 4 , Aldo Jongejan 5 , Martino Colombo 6 , Timon Bloedjes 7 , Torsten Trowe 4 , Jim C Leisten 8 , Michelle Howarth 4 , Mehnaz Malek 4 , Deborah S Mortensen 8 , Kate Blease 8 , Mathew C Groza 8 , Rama Krishna Narla 8 , Remco Loos 6 , Marie-José Kersten 1 , Perry D Moerland 5 , Jeroen E J Guikema 7 , Arnon P Kater 1, 3 , Eric Eldering 2, 3 , Ellen H Filvaroff 4
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早期数据表明，已知可抑制哺乳动物雷帕霉素激酶 (TORK) 和 DNA 依赖性蛋白激酶 (DNA-PK) 靶标的临床分子 CC-115 可能具有除 TORK 和 DNA-PK 之外的其他靶标。因此，我们旨在确定此类目标并研究潜在的治疗适用性。141 个癌细胞系的功能分析表明，生殖器形态发生激酶抑制因子 1 (SMG1) 是 RNA 降解机制无义介导的 mRNA 衰变 (NMD) 的关键调节因子，是 CC-115 的另一个靶标。CC-115 处理显示 SMG1 介导的 NMD 转录物呈剂量依赖性增加。细胞系的一个子集，包括对内质网应激诱导化合物毒胡萝卜素敏感的多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系，对 SMG1 抑制高度敏感。BAX / BAK和 caspase 活性。在原代人 MM 细胞和三种异种移植小鼠模型中，CC-115 优于 TORK 抑制剂的抗肿瘤活性似乎是通过抑制 SMG1 实现的。我们的数据支持进一步开发 SMG1 抑制剂作为 MM 的可能疗法。
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更新日期：2022-11-18
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