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发现 ABBV-3373，一种抗 TNF 糖皮质激素受体调节剂免疫学抗体药物偶联物
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-17 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01579
Adrian D Hobson 1 , Michael J McPherson 1 , Martin E Hayes 1 , Christian Goess 1 , Xiang Li 2 , Jian Zhou 2 , Zhongyuan Wang 2 , Yajie Yu 2 , Jindong Yang 2 , Liang Sun 2 , Qiang Zhang 2 , Pei Qu 2 , Shi Yang 2 , Axel Hernandez 1 , Shaughn H Bryant 1 , Suzanne L Mathieu 1 , Agnieszka K Bischoff 1 , Julia Fitzgibbons 1 , Ling C Santora 1 , Lu Wang 1 , Lu Wang 1 , Margaret M Fettis 1 , Xiaofeng Li 2 , Christopher C Marvin 3 , Zhi Wang 3 , Meena V Patel 3 , Diana L Schmidt 3 , Tongmei Li 3 , John T Randolph 3 , Rodger F Henry 3 , Candace Graff 1 , Yu Tian 1 , Ana L Aguirre 3 , Anurupa Shrestha 3
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-17 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01579
Adrian D Hobson 1 , Michael J McPherson 1 , Martin E Hayes 1 , Christian Goess 1 , Xiang Li 2 , Jian Zhou 2 , Zhongyuan Wang 2 , Yajie Yu 2 , Jindong Yang 2 , Liang Sun 2 , Qiang Zhang 2 , Pei Qu 2 , Shi Yang 2 , Axel Hernandez 1 , Shaughn H Bryant 1 , Suzanne L Mathieu 1 , Agnieszka K Bischoff 1 , Julia Fitzgibbons 1 , Ling C Santora 1 , Lu Wang 1 , Lu Wang 1 , Margaret M Fettis 1 , Xiaofeng Li 2 , Christopher C Marvin 3 , Zhi Wang 3 , Meena V Patel 3 , Diana L Schmidt 3 , Tongmei Li 3 , John T Randolph 3 , Rodger F Henry 3 , Candace Graff 1 , Yu Tian 1 , Ana L Aguirre 3 , Anurupa Shrestha 3
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使用收敛合成路线以实现多个多样性点，对一系列糖皮质激素受体调节剂（GRM）的效力、选择性和体外药物特性进行了分析。尽管涵盖了大范围的多样性，但对非缀合小分子的分析并不理想，并且使用 MP-Ala-Ala 连接子将它们与小鼠抗肿瘤坏死因子 (TNF) 抗体缀合。对所得抗体药物偶联物 (ADC) 的筛选可以更好地评估功效和物理特性，从而强化了对完整 ADC 进行结构-活性关系研究的必要性。在测量生物标志物的急性小鼠接触超敏反应模型中筛选 DAR4 ADC，以确保足够的治疗窗口。在慢性小鼠关节炎模型中，小鼠抗 TNF GRM ADC 在单剂量 10 mg/kg ip 持续 30 天以上后有效。未缀合的有效负载和小鼠替代抗 TNF ADC 的数据确定了有效负载17，该有效负载 17 与人抗 TNF 抗体缀合，并以 ABBV-3373 的形式进入临床。
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更新日期：2022-11-17
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