Scientific Reports ( IF 3.8 ) Pub Date : 2022-11-12 , DOI: 10.1038/s41598-022-23906-2 Konjeti R Sekhar 1 , David N Hanna 1 , Sriram Cyr 2 , Jordan J Baechle 1 , Sudhakiranmayi Kuravi 3 , Ramesh Balusu 3 , Kimryn Rathmell 4 , Naira Baregamian 1
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甲状腺乳头状癌 (PTC) 表明随着转移进展患者的生存率显着降低。肿瘤进展会受到新陈代谢的影响，包括抗氧化谷胱甘肽 (GSH)。谷胱甘肽过氧化物酶 4 (GPX4) 是一种硒酶，它使用 GSH 作为辅助因子，在氧化应激增加期间调节细胞膜的脂质过氧化。肿瘤细胞中的 GPX4 抑制可诱导铁死亡。本研究旨在检查铁死亡作为有效靶向甲状腺癌 (TC) 细胞的潜在关键途径。我们用 (1S,3R)-RSL3 (RSL3)（一种 GPX4 的小分子抑制剂）处理人类 TC 细胞（K1、MDA-T68、MDA-T32、TPC1），并检查了对铁死亡、肿瘤细胞存活和迁移的影响，球体形成、氧化应激、DNA 损伤修复反应和体外 mTOR 信号通路。GPX4 抑制激活铁死亡，诱导 TC 细胞死亡，活性氧迅速升高，并在体外有效阻止细胞迁移。mTOR 信号通路的抑制触发自噬。GPX4 基因敲低反映了 RSL3 对 mTOR 通路抑制的影响。RSL3 通过抑制核磷蛋白 1 (NPM1) 的磷酸化来抑制 DNA 损伤修复反应。因此，在 TC 的临床前体外模型中观察到铁死亡的有效诱导、GPX4 依赖性新的 mTOR 通路抑制和 DNA 损伤修复反应支持 GPX4 靶向治疗晚期耐药甲状腺癌的治疗益处。GPX4 基因敲低反映了 RSL3 对 mTOR 通路抑制的影响。RSL3 通过抑制核磷蛋白 1 (NPM1) 的磷酸化来抑制 DNA 损伤修复反应。因此，在 TC 的临床前体外模型中观察到铁死亡的有效诱导、GPX4 依赖性新的 mTOR 通路抑制和 DNA 损伤修复反应支持 GPX4 靶向治疗晚期耐药甲状腺癌的治疗益处。GPX4 基因敲低反映了 RSL3 对 mTOR 通路抑制的影响。RSL3 通过抑制核磷蛋白 1 (NPM1) 的磷酸化来抑制 DNA 损伤修复反应。因此，在 TC 的临床前体外模型中观察到铁死亡的有效诱导、GPX4 依赖性新的 mTOR 通路抑制和 DNA 损伤修复反应支持 GPX4 靶向治疗晚期耐药甲状腺癌的治疗益处。
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