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发现 D6808，一种高选择性和有效的大环 c-Met 抑制剂，用于治疗携带 MET 基因改变的胃癌
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00981 Chaofan Wang 1 , Jie Li 1 , Lingzhi Qu 2 , Xia Tang 1 , Xiaojuan Song 1 , Fang Yang 1 , Xiaojuan Chen 2 , Qianmeng Lin 2 , Weibin Lin 1 , Yang Zhou 1 , ZhengChao Tu 1 , Yongheng Chen 2 , Zhang Zhang 1 , Xiaoyun Lu 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00981 Chaofan Wang 1 , Jie Li 1 , Lingzhi Qu 2 , Xia Tang 1 , Xiaojuan Song 1 , Fang Yang 1 , Xiaojuan Chen 2 , Qianmeng Lin 2 , Weibin Lin 1 , Yang Zhou 1 , ZhengChao Tu 1 , Yongheng Chen 2 , Zhang Zhang 1 , Xiaoyun Lu 1
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MET改变已被验证为 NSCLC 和胃癌的驱动因素。c-Met 抑制剂 capmatinib、tepotinib 和 savolitinib 仅被批准用于治疗携带外显子 14 跳跃突变 MET 的 NSCLC。我们使用分子杂交结合大环化策略进行结构优化，获得了一系列 2-(2-(quinolin-6-yl)ethyl)pyridazin-3(2 H )-one 衍生物作为新的 c-Met 抑制剂。其中一种大环化合物 D6808 有效抑制 c-Met 激酶和MET扩增的 Hs746T 胃癌细胞，IC 50值分别为 2.9 和 0.7 nM。它还用 IC 强烈抑制具有抗性相关突变 (F1200L/M1250T/H1094Y/F1200I/L1195V) 的 Ba/F3-Tpr-Met 细胞50 个值分别为 4.2、3.2、1.0、39.0 和 33.4 nM。此外，D6808 在针对 373 种野生型激酶的激酶组分析中表现出非凡的靶标特异性，并作为一种有前途的基于大环化合物的化合物用于进一步的抗癌药物开发。
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更新日期：2022-11-10
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