Oxaprozin 和 Meclomen 探测的 SARS-CoV-2 宏结构域 3 的两个结合位点,Journal of Medicinal Chemistry

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Oxaprozin 和 Meclomen 探测的 SARS-CoV-2 宏结构域 3 的两个结合位点
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-10 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01168
Jiao Li ₁ , Fumei Zhong ₁ , Mingwei Li ₁ , Yaqian Liu ₁ , Lei Wang ₁ , Mingqing Liu ₁ , Fudong Li ₁ , Jiahai Zhang ₁ , Jihui Wu ₁ , Yunyu Shi ₁ , Zhiyong Zhang ₂ , Xiaoming Tu ₁ , Ke Ruan ₁ , Jia Gao ₁

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严重急性呼吸综合征-冠状病毒-1/2 (SARS-CoV-1/2) 宏结构域 3 (Mac3) 对于病毒基因组的复制和转录至关重要，因此是一个潜在的治疗靶点。在这里，我们解析了 SARS-CoV-2 Mac3 的晶体结构，它揭示了一个小分子结合口袋。两种低分子量药物奥沙普秦和美可洛明诱导了不同模式的核磁共振 (NMR) 化学位移扰动 (CSP)。Meclomen 与 SARS-CoV-2 Mac3 的位点 I 结合，其结合位姿由 NMR CSP 确定并转移顺磁弛豫增强，而奥沙普秦与晶体结构显示的位点 II 结合。有趣的是，oxaprozin 和 meclomen 都扰乱了 SARS-CoV Mac3 位点 I 的残基。荧光偏振实验进一步证明，奥沙普秦和美克洛明抑制了 DNA-G4s 与 SARS-CoV-2 Mac3 的结合。我们的工作确定了 SARS-CoV-2 Mac3 的两个相邻配体结合位点，它们将促进这些化合物的结构导向片段连接以获得更有效的抑制剂。

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更新日期：2022-11-10

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