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具有选择性 CYP4A11/4F2 抑制作用的 20-羟基二十碳四烯酸合酶抑制剂的新型吡唑基吡啶衍生物的发现
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01089 Madoka Kawamura 1 , Yohei Kobashi 1 , Hiroaki Tanaka 1 , Ayako Bohno-Mikami 1 , Makoto Hamada 1 , Yuji Ito 1 , Takashi Hirata 1 , Hiroki Ohara 1 , Naoki Kojima 1 , Hiroko Koretsune 1 , Emi Gunji 1 , Takuya Fukunaga 1 , Shoko Inatani 2 , Yoshitaka Hasegawa 2 , Akinori Suzuki 3 , Teisuke Takahashi 1 , Hiroyuki Kakinuma 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-11-01 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01089 Madoka Kawamura 1 , Yohei Kobashi 1 , Hiroaki Tanaka 1 , Ayako Bohno-Mikami 1 , Makoto Hamada 1 , Yuji Ito 1 , Takashi Hirata 1 , Hiroki Ohara 1 , Naoki Kojima 1 , Hiroko Koretsune 1 , Emi Gunji 1 , Takuya Fukunaga 1 , Shoko Inatani 2 , Yoshitaka Hasegawa 2 , Akinori Suzuki 3 , Teisuke Takahashi 1 , Hiroyuki Kakinuma 1
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20-羟基二十碳四烯酸 (20-HETE) 是人体肝脏和肾脏中细胞色素 P450 (CYP) 4A11 和 CYP4F2 同工酶产生的主要氧化花生四烯酸 (AA) 代谢物之一。许多研究表明 20-HETE 参与肾脏疾病的发病机制，通过抑制 CYP4A11 和 CYP4F2 来抑制 20-HETE 的产生可能是一种有吸引力的肾脏疾病治疗策略。首先，我们将甲基噻唑衍生物2鉴定为 CYP4A11 和 CYP4F2 的有效双重抑制剂。对一系列分子量约为 300 的衍生物进行优化研究，以提高水溶性和对药物代谢 CYP 的选择性，同时保持 CYP4A11 和 CYP4F2 抑制活性，从而鉴定出乙酰哌啶化合物11c。化合物11c抑制人和大鼠肾微粒体中 20-HETE 的产生，并表现出良好的药代动力学特征。此外，在 Sprague-Dawley 大鼠口服 0.1 mg/kg 后， 11c还显着抑制肾脏 20-HETE 的产生。
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更新日期：2022-11-01
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