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作为体内化学探针的烟酰胺 N-甲基转移酶 (NNMT) 的强效非竞争性抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-10-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01166 Robert D Barrows 1 , Daniel E Jeffries 1 , Mahesh Vishe 1 , Hanna Tukachinsky 1 , Shao-Liang Zheng 1 , Fanfan Li 2 , Zhenjie Ma 2 , Xiaolei Li 2 , Shujuan Jin 2 , Haobin Song 2 , Ruonan Zhang 2 , Shaofeng Zhang 2 , Jing Ni 2 , Haofei Luan 2 , Lei Wen 2 , Yan Rongshan 3 , Chen Ying 3 , Matthew D Shair 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-10-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01166 Robert D Barrows 1 , Daniel E Jeffries 1 , Mahesh Vishe 1 , Hanna Tukachinsky 1 , Shao-Liang Zheng 1 , Fanfan Li 2 , Zhenjie Ma 2 , Xiaolei Li 2 , Shujuan Jin 2 , Haobin Song 2 , Ruonan Zhang 2 , Shaofeng Zhang 2 , Jing Ni 2 , Haofei Luan 2 , Lei Wen 2 , Yan Rongshan 3 , Chen Ying 3 , Matthew D Shair 1
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NNMT以SAM为辅因子催化烟酰胺甲基化，生成1-甲基烟酰胺。最近的研究表明，癌症相关成纤维细胞 (CAF) 中的 NNMT 上调是维持高级别浆液性癌中 CAF 表型所必需的。这些观察结果表明，NNMT 应作为治疗靶点进行评估，尤其是在癌症中。尽管已经确定了几种 NNMT 的小分子抑制剂，但仍然需要具有出色体内活性和 ADME 特性的高效选择性抑制剂，可用作可靠的化学探针。我们已经鉴定出氮杂吲哚啉甲酰胺38作为一种选择性和有效的 NNMT 抑制剂，具有良好的 PK/PD 和安全性以及出色的口服生物利用度和药物特性。我们的机理研究表明38与 SAM 非竞争性结合，但与烟酰胺竞争性结合，与其在烟酰胺结合位点的结合一致，并可能与 SAM 形成正相互作用。
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更新日期：2022-10-26
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