克服发现 (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro 的临床前安全障碍-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (GDC-2394)：一种有效且选择性的 NLRP3 抑制剂,Journal of Medicinal Chemistry

当前位置： X-MOL 学术 › J. Med. Chem. › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

克服发现 (S)-N-((1,2,3,5,6,7-Hexahydro-s-indacen-4-yl)carbamoyl)-6-(methylamino)-6,7-dihydro 的临床前安全障碍-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]oxazine-3-sulfonamide (GDC-2394)：一种有效且选择性的 NLRP3 抑制剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-10-24 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01250
Christopher McBride ₁ , Lynnie Trzoss ₁ , Davide Povero ₁ , Milos Lazic ₁ , Geza Ambrus-Aikelin ₁ , Angelina Santini ₁ , Rama Pranadinata ₁ , Gretchen Bain ₁ , Ryan Stansfield ₁ , Jeffrey A Stafford ₁ , James Veal ₁ , Ryan Takahashi ₂ , Justin Ly ₂ , Shu Chen ₂ , Liling Liu ₂ , Marika Nespi ₂ , Robert Blake ₂ , Arna Katewa ₂ , Tracy Kleinheinz ₂ , Swathi Sujatha-Bhaskar ₂ , Nandhini Ramamoorthi ₂ , Jessica Sims ₂ , Brent McKenzie ₂ , Mark Chen ₂ , Mark Ultsch ₂ , Matthew Johnson ₂ , Jeremy Murray ₂ , Claudio Ciferri ₂ , Steven T Staben ₂ , Michael J Townsend ₂ , Craig E Stivala ₂

Affiliation

NLRP3 炎性体的不适当激活与多种炎症和自身免疫疾病有关。在此，我们的目标是开发新的 NLRP3 抑制剂，以最大限度地降低药物性肝损伤的风险。亲脂性配体效率被用作识别一系列 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1- b][1,3]恶嗪磺酰脲类。该系列中的一种领先化合物已进入食蟹猴的安全性研究，并观察到由于化合物沉淀导致的肾毒性。为了克服这个障碍，我们专注于提高化合物的溶解度，特别是通过在支架中引入碱性胺取代基。这导致了 GDC-2394 的鉴定，这是一种有效的选择性 NLRP3 抑制剂，具有适合推进人体临床试验的体外和体内安全性特征。

"点击查看英文标题和摘要"

更新日期：2022-10-24

点击分享查看原文

点击收藏

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南