Signal Transduction and Targeted Therapy ( IF 40.8 ) Pub Date : 2022-10-17 , DOI: 10.1038/s41392-022-01182-w
Tiantian Xu 1, 2, 3 , Qisheng Ma 4 , Yanan Li 1, 2 , Qing Yu 1, 2 , Peichen Pan 5 , Yawen Zheng 6 , Zhijian Li 1, 2, 3 , Xiufang Xiong 1, 2, 3 , Tingjun Hou 5 , Bin Yu 4 , Hongmin Liu 4 , Yi Sun 1, 2, 3
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蛋白质 neddylation 由 neddylation 活化酶 (NAE, E1)、E2 结合酶和 E3 连接酶催化。在各种类型的人类癌症中,neddylation 途径被异常激活。我们之前的研究证实了 neddylation E2 UBE2F 是一种很有前途的肺癌治疗靶点。尽管 NAE 抑制剂 MLN4924/pevonedistat 目前正在作为抗癌剂进行临床研究,但没有可选择性靶向 UBE2F 的小分子。在这里,我们首次报告通过基于结构的虚拟筛选和化学优化发现了这样一种小分子,称为 HA-9104。HA-9104 与 UBE2F 结合,降低其蛋白质水平,从而抑制 cullin-5 neddylation。cullin-5 neddylation 的阻断使 cullin-RING 连接酶 5 (CRL5) 活性失活,导致 CRL5 底物 NOXA 的积累,从而诱导细胞凋亡。此外,HA-9104 似乎通过其 7-氮杂吲哚基团形成 DNA 加合物,以诱导 DNA 损伤和 G2/M 期阻滞。在生物学上,HA-9104 可有效抑制肺癌细胞的生长和存活,并在体外细胞培养和体内异种移植肿瘤模型中赋予放射增敏作用。总之,我们发现了一种名为 HA-9104 的小分子,它靶向 UBE2F-CRL5 轴,单独或与辐射结合具有抗癌活性。HA-9104 有效抑制肺癌细胞的生长和存活,并在体外细胞培养和体内异种移植肿瘤模型中赋予放射增敏作用。总之,我们发现了一种名为 HA-9104 的小分子,它靶向 UBE2F-CRL5 轴,单独或与辐射结合具有抗癌活性。HA-9104 有效抑制肺癌细胞的生长和存活,并在体外细胞培养和体内异种移植肿瘤模型中赋予放射增敏作用。总之,我们发现了一种名为 HA-9104 的小分子,它靶向 UBE2F-CRL5 轴,单独或与辐射结合具有抗癌活性。
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