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一类新型Hsp90抑制剂vibsanin C衍生物的设计、合成及生物学评价
European Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.0 ) Pub Date : 2022-10-13 , DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114844
Meng Li 1 , Xianlan She 1 , Yufei Ou 1 , Jiangxin Liu 2 , Zaifeng Yuan 2 , Qin-Shi Zhao 2
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Hsp90 是一种 ATP 依赖性伴侣蛋白,对广泛的蛋白质组装和折叠过程至关重要,长期以来一直被认为是癌症的潜在靶标。Hsp90 最近被确定为在病毒感染、神经退行性疾病和炎症中具有重要的致病作用,因此,开发抑制伴侣蛋白的药物可能会治疗此类顽固性疾病。在这里,在一级构效关系和对接分析的基础上,首先设计、合成和生物学评估了一系列以 C18 位置为重点的新型 vibsanin C 类似物。2931证明了这些类似物中最有效的 Hsp90 抑制活性,IC为 50值分别为 0.39 和 0.27 μM。进一步证实了 Hsp90 与其抑制剂之间的直接相互作用。机制研究表明,29通过线粒体介导的细胞凋亡途径促进HL-60细胞凋亡。此外,29在 H22 荷瘤小鼠模型中抑制了肿瘤生长,并在小鼠中显示出低急性毒性(LD 50  > 500 mg/kg),表明其具有进一步研究的潜力。





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更新日期:2022-10-13
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