基本原理：Hippo-Yes 相关蛋白 (YAP) 信号通路的过度激活控制着胃癌 (GC) 的肿瘤发生。在这里，我们揭示了微型染色体维持复合物组分 6 (MCM6) 是 GC 中 YAP 的关键转录靶标。我们旨在研究 MCM6 在 GC 中的功能、作用机制和临床意义。方法：通过 RNA 测序（RNA-seq）和微阵列筛选 YAP 的下游靶标，并通过染色质免疫沉淀 PCR 和荧光素酶报告基因检测进一步验证。在多个 GC 队列中评估了 MCM6 的临床意义。MCM6 的生物学功能在体外、患者来源的类器官和体内进行了评估。执行 RNA-seq 以解开 MCM6 的下游信号。确定了潜在的 MCM6 抑制剂，并评估了 MCM6 抑制对 GC 生长的影响。结果：综合 RNA 测序和微阵列分析显示 MCM6 是 GC 中潜在的 YAP 下游靶标。YAP-TEAD 复合物与 MCM6 的启动子结合以诱导其转录。在人类 GC 组织中通常观察到 MCM6 表达增加，并预测患者存活率低。MCM6 敲低抑制了 GC 细胞和患者来源的类器官的增殖和迁移，并减弱了小鼠的异种移植物生长和腹膜转移。从机制上讲，MCM6 激活 PI3K/Akt/GSK3β 信号以支持 YAP 增强的胃致瘤性和转移。此外，MCM6 缺乏通过导致 DNA 断裂和阻断 ATR/Chk1 介导的 DNA 损伤反应 (DDR) 使 GC 细胞对化疗或放疗敏感，导致细胞死亡加剧和肿瘤消退。由于没有可用的 MCM6 抑制剂，我们进行了高通量虚拟筛选，并确定 purpureaside C 是一种新型 MCM6 抑制剂。Purpureaside C 不仅抑制 GC 生长，而且与 5-氟尿嘧啶协同诱导细胞死亡。结论：GC中超活化的YAP通过与其启动子结合诱导MCM6转录。YAP-MCM6 轴通过诱导 PI3K/Akt 信号促进 GC 进展。靶向 MCM6 通过调节 ATR/Chk1 依赖性 DDR 来抑制 GC 生长并使 GC 细胞对基因毒剂敏感，为 GC 治疗提供了一种有前景的策略。Purpureaside C 不仅抑制 GC 生长，而且与 5-氟尿嘧啶协同诱导细胞死亡。结论：GC中超活化的YAP通过与其启动子结合诱导MCM6转录。YAP-MCM6 轴通过诱导 PI3K/Akt 信号促进 GC 进展。靶向 MCM6 通过调节 ATR/Chk1 依赖性 DDR 来抑制 GC 生长并使 GC 细胞对基因毒剂敏感，为 GC 治疗提供了一种有前景的策略。Purpureaside C 不仅抑制 GC 生长，而且与 5-氟尿嘧啶协同诱导细胞死亡。结论：GC中超活化的YAP通过与其启动子结合诱导MCM6转录。YAP-MCM6 轴通过诱导 PI3K/Akt 信号促进 GC 进展。靶向 MCM6 通过调节 ATR/Chk1 依赖性 DDR 来抑制 GC 生长并使 GC 细胞对基因毒剂敏感，为 GC 治疗提供了一种有前景的策略。



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