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N 端 BRD4 溴结构域靶向降解剂的开发
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-09-29 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00300
Anand Divakaran 1 , Cole R Scholtz 2 , Huda Zahid 2 , Wenwei Lin 3 , Elizabeth C Griffith 3 , Richard E Lee 3 , Taosheng Chen 3 , Daniel A Harki 1, 2 , William C K Pomerantz 1, 2
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-09-29 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00300
Anand Divakaran 1 , Cole R Scholtz 2 , Huda Zahid 2 , Wenwei Lin 3 , Elizabeth C Griffith 3 , Richard E Lee 3 , Taosheng Chen 3 , Daniel A Harki 1, 2 , William C K Pomerantz 1, 2
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靶向蛋白质降解是一种强大的诱导邻近工具,可使用小分子控制细胞蛋白质浓度。然而,选择性降解器的设计仍然是经验性的。在溴结构域和额外末端 (BET) 家族蛋白中,BRD4 是家族成员 BRD2/3/T 的主要治疗靶点。现有的选择性 BRD4 降解策略使用针对 BRD4:E3 泛素连接酶 (E3) 三元复合物形成进行优化的泛 BET 抑制剂,但这会导致泛 BET 配体对未降解的 BET 溴结构域产生残留抑制,从而掩盖了 BRD4 降解表型。使用我们的第一个 BRD4 溴结构域的选择性抑制剂iBRD4-BD1(IC 50 = 12 nM,23 至 6200 倍的 BET 内选择性),我们开发了dBRD4-BD1来选择性降解 BRD4(DC 50 = 280 nM)。值得注意的是,dBRD4-BD1上调 BRD2/3,这是使用泛 BET 配体的降解剂未观察到的结果。预先设计 BRD4 选择性可以在没有更广泛的 BET 抑制的情况下分析 BRD4 生物学,并简化设计 BRD4 选择性异双功能分子,例如具有新 E3 募集配体的降解剂或除降解剂之外的其他探针。
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更新日期:2022-09-29
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