发现口服生物可利用的 SOS1 抑制剂来抑制 KRAS 驱动的癌症,Journal of Medicinal Chemistry

当前位置： X-MOL 学术 › J. Med. Chem. › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

发现口服生物可利用的 SOS1 抑制剂来抑制 KRAS 驱动的癌症
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-09-29 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00986
Huan He _{1,

2} , Yu Zhang ₁ , Juan Xu _{2,

3} , Yuanyuan Li _{2,

4} , Huaxiang Fang ₂ , Yi Liu _{1,

4,

5} , Silong Zhang _{1,

2}

Affiliation

son of Sevenless 1 (SOS1) 基因与 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因 (KRAS) 之间的相互作用对于激活一系列癌症的增殖和生存信号至关重要。我们之前发现具有四环喹唑啉药效基团的化合物40a作为有效的口服生物可利用的 SOS1 抑制剂。在此，我们公开了化合物13c的发现，该化合物将第三个环替换为七元环，作为抑制 KRAS 驱动的肿瘤的临床候选药物。13c强烈破坏 SOS1 和 KRAS 之间的蛋白质-蛋白质相互作用，IC ₅₀值低至 3.9 nM（生化）和 21 nM（细胞）。13c显示出良好的药代动力学特征，在比格犬中生物利用度为 86.8%，并且在 Mia-paca-2 胰腺异种移植小鼠肿瘤模型中显示出 83.0% 的肿瘤抑制作用。13c表现出比 BI-3406 弱的时间依赖性 CY3A4P 抑制作用，从而降低药物组合中药物相互作用的风险。毒理学研究显示，13c 的心源性猝死风险低于 BI-3406。总体而言，13c一直在临床前试验中进行评估。

"点击查看英文标题和摘要"

更新日期：2022-09-29

点击分享查看原文

点击收藏

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南