II 期肿瘤学试验中的适应性生物标志物篮子设计,Pharmaceutical Statistics

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II 期肿瘤学试验中的适应性生物标志物篮子设计
Pharmaceutical Statistics ( IF 1.3 ) Pub Date : 2022-09-26 , DOI: 10.1002/pst.2264
Shufang Liu ₁ , Kentaro Takeda ₁ , Alan Rong ₁

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肿瘤学 II 期篮子试验是一种新颖的设计，可以同时评估一种抗癌靶向药物在多种癌症类型中的治疗效果。生物标志物可能与临床结果相关联，并重新定义具有临床意义的治疗效果。因此，自然而然地开发基于生物标志物的篮子设计，以允许通过适应性选择对实验治疗最敏感的生物标志物阳性 (BM+) 受试者来前瞻性地丰富试验。我们提出了一个两阶段的 II 期适应性生物标志物篮子 (ABB) 设计，该设计基于连续测量的潜在预测性生物标志物。在第 1 阶段，该设计通过以生物标志物作为协变量 (HBMbc) 的分层贝叶斯模型纳入了生物标志物截止估计程序。在第 2 阶段，该设计仅招募 BM+ 受试者，定义为生物标志物值超过每种癌症类型的生物标志物截止值的受试者，随后通过预定义的中期分析评估早期疗效和/或无效停止。在试验结束时，所有 BM+ 受试者对每种癌症类型的反应率可以指导药物开发，而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与临床结果之间的关系，以供未来可能的研究使用。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。定义为生物标志物值超过每种癌症类型的生物标志物截止值的那些，并随后通过预定义的中期分析评估早期疗效和/或无效停止。在试验结束时，所有 BM+ 受试者对每种癌症类型的反应率可以指导药物开发，而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与临床结果之间的关系，以供未来可能的研究使用。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。定义为生物标志物值超过每种癌症类型的生物标志物截止值的那些，并随后通过预定义的中期分析评估早期疗效和/或无效停止。在试验结束时，所有 BM+ 受试者对每种癌症类型的反应率可以指导药物开发，而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与临床结果之间的关系，以供未来可能的研究使用。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。随后通过预定义的中期分析评估早期疗效和/或无效停止。在试验结束时，所有 BM+ 受试者对每种癌症类型的反应率可以指导药物开发，而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与临床结果之间的关系，以供未来可能的研究使用。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。随后通过预定义的中期分析评估早期疗效和/或无效停止。在试验结束时，所有 BM+ 受试者对每种癌症类型的反应率可以指导药物开发，而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与临床结果之间的关系，以供未来可能的研究使用。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与潜在未来研究的临床结果之间的关系。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。而来自所有受试者的数据可用于进一步模拟生物标志物值与潜在未来研究的临床结果之间的关系。广泛的模拟研究表明，ABB 设计可以很好地估计生物标志物截止值，以高精度选择 BM+ 受试者，并且可以在各种情况下优于现有的 II 期篮子生物标志物截止值设计。

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An adaptive biomarker basket design in phase II oncology trials

The phase II basket trial in oncology is a novel design that enables the simultaneous assessment of treatment effects of one anti-cancer targeted agent in multiple cancer types. Biomarkers could potentially associate with the clinical outcomes and re-define clinically meaningful treatment effects. It is therefore natural to develop a biomarker-based basket design to allow the prospective enrichment of the trials with the adaptive selection of the biomarker-positive (BM+) subjects who are most sensitive to the experimental treatment. We propose a two-stage phase II adaptive biomarker basket (ABB) design based on a potential predictive biomarker measured on a continuous scale. At Stage 1, the design incorporates a biomarker cutoff estimation procedure via a hierarchical Bayesian model with biomarker as a covariate (HBMbc). At Stage 2, the design enrolls only BM+ subjects, defined as those with the biomarker values exceeding the biomarker cutoff within each cancer type, and subsequently assesses the early efficacy and/or futility stopping through the pre-defined interim analyses. At the end of the trial, the response rate of all BM+ subjects for each cancer type can guide drug development, while the data from all subjects can be used to further model the relationship between the biomarker value and the clinical outcome for potential future research. The extensive simulation studies show that the ABB design could produce a good estimate of the biomarker cutoff to select BM+ subjects with high accuracy and could outperform the existing phase II basket biomarker cutoff design under various scenarios.

更新日期：2022-09-26

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