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Costunolide 共价靶向 NLRP3 的 NACHT 结构域以抑制炎性体激活并减轻 NLRP3 驱动的炎症性疾病
Acta Pharmaceutica Sinica B ( IF 14.7 ) Pub Date : 2022-09-25 , DOI: 10.1016/j.apsb.2022.09.014
Haowen Xu 1, 2 , Jiahao Chen 1 , Pan Chen 1 , Weifeng Li 1 , Jingjing Shao 1, 2 , Shanshan Hong 1 , Yi Wang 1 , Lingfeng Chen 2 , Wu Luo 1, 3 , Guang Liang 1, 2
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NLRP3 炎性体的核心和最具特异性的蛋白质 NLRP3 在炎症驱动的疾病中具有多种功能。Costunolide (COS) 是传统中草药雪莲的主要活性成分,具有抗炎活性,但 COS 的主要作用机制和分子靶点仍不清楚。在这里,我们表明 COS 与 NLRP3 的 NACHT 结构域中的半胱氨酸 598 共价结合,从而改变 NLRP3 炎性体的 ATP 酶活性和组装。我们通过抑制 NLRP3 炎症小体激活,证明 COS 在巨噬细胞和痛风性关节炎和溃疡性结肠炎疾病模型中具有出色的抗炎症小体功效。我们还揭示了α -亚甲基- γ倍半萜内酯中的-丁内酯基序是抑制NLRP3活化的特定活性基团。总之,NLRP3 因其抗炎体活性而被确定为 COS 的直接靶标。COS,尤其是 COS 结构中的α -亚甲基- γ -丁内酯基序,可作为先导化合物用于设计和生产新型 NLRP3 抑制剂。





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更新日期:2022-09-25
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