发现 2-(1-(3-Chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamides 作为针对雄激素受体的有效、选择性和口服拮抗剂,Journal of Medicinal Chemistry

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发现 2-(1-(3-Chloro-4-cyanophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)acetamides 作为针对雄激素受体的有效、选择性和口服拮抗剂
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-09-26 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00912
Changwei Chen ₁ , Xin Chai ₁ , Xueping Hu ₂ , Shengying Lou ₁ , Dan Li ₁ , Tingjun Hou ₁ , Sunliang Cui ₁

Affiliation

雄激素受体 (AR) 拮抗剂是治疗前列腺癌 (PCa) 的有效疗法。迄今为止，所有已批准的 AR 拮抗剂均针对 AR 的配体结合袋 (LBP)，并且具有各种耐药性，而针对 AR 的非 LBP 位点的 AR 拮抗剂被认为是一种有前途的策略。通过AR LBP拮抗剂的支架跳跃，2-氯-4-(1 H-吡唑-1-基)苄腈被设计为AR拮抗剂的新核心结构。共合成了 46 种化合物，并对其进行了生物学评估，揭示了化合物2f、2k和4c，它们表现出有效的 AR 拮抗活性（IC ₅₀高达 69 nM）、抗雄激素抗性和可能是 AR 结合功能的非传统靶向位点 3。其中，4c在 LNCaP 异种移植研究中在口服给药后表现出有效的肿瘤生长抑制作用。这项工作为 AR 拮抗剂提供了一种新的化学支架，并为 PCa 治疗的发展提供了新的视角。

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更新日期：2022-09-26

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