发现桦木酸衍生物作为有效的肠道法尼醇 X 受体拮抗剂以改善非酒精性脂肪性肝炎,Journal of Medicinal Chemistry

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发现桦木酸衍生物作为有效的肠道法尼醇 X 受体拮抗剂以改善非酒精性脂肪性肝炎
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-09-15 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c01394
Chenlu Zhang ₁ , Yameng Liu ₁ , Ying Wang ₂ , Xiu Ge _{1,

3} , Tingying Jiao ₁ , Jianpeng Yin ₂ , Kanglong Wang ₁ , Cuina Li ₁ , Shimeng Guo _{4,

5} , Xin Xie _{3,

4,

5,

6} , Cen Xie _{1,

3} , Fajun Nan _{1,

2,

3}

Affiliation

法尼醇 X 受体 (FXR) 已成为非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的一个有希望的治疗靶点，因为它与胆汁酸稳态、炎症、纤维化以及糖脂代谢密切相关。有证据表明，肠道 FXR 拮抗作用在小鼠中表现出显着的代谢改善。在此，我们开发了一系列桦木酸衍生物作为有效的肠道 FXR 拮抗剂，其中F6被确定为最有效的一种，其 IC ₅₀为 2.1 μM。F6在 Gubra-amylin NASH (GAN) 和高脂肪蛋氨酸和胆碱缺乏 (HFMCD) 饮食诱导的 NASH 模型中，选择性抑制肠道 FXR 信号传导并改善肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。有益效果是通过直接拮抗肠道 FXR 和反馈激活肝 FXR 来实现的，从而减少神经酰胺并抑制肝脏中炎症小体的激活。总的来说，我们的工作基本上支持F6作为一种有前途的 NASH 候选药物，并证明拮抗肠道 FXR 信号传导是治疗代谢疾病的实用策略。

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更新日期：2022-09-15

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