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使用针对嵌合体 (Rapid-TAC) 平台的蛋白水解快速合成开发选择性 FGFR1 降解剂
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters ( IF 2.5 ) Pub Date : 2022-09-09 , DOI: 10.1016/j.bmcl.2022.128982
Le Guo 1 , Jin Liu 1 , Xueqing Nie 1 , Taobo Wang 1 , Zhi-Xiong Ma 1 , Dan Yin 1 , Weiping Tang 2
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蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已成为一种新型治疗策略。PROTAC 开发的主要瓶颈是需要筛选多个参数以创建有效的降解剂。它往往需要通过繁琐的过程,一个一个地合成几十到上百种化合物。我们开发了一种两阶段方法,允许使用预组装构建块同时筛选多个参数来快速合成 PROTAC (Rapid-TAC)。我们在此报告了这种方法在 FGFR(一种具有挑战性的膜蛋白靶标)的 PROTAC 开发中的应用。在第一阶段,我们从含酰肼的 FGFR 抑制剂和我们之前报道的带有各种接头和醛基官能团的 VHL 和 CRBN 配体库中快速制备了 24 种潜在的 PROTAC。然后将这 24 个 PROTAC 直接用于蛋白质降解细胞测定中的筛选。从最初的筛选中确定了多个命中。然后我们通过在第二阶段用酰胺替换水解不稳定的酰腙基序来制备相应的稳定类似物。其中,PROTACLG1188被确定为一种有效的选择性 FGFR1 降解剂。





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更新日期:2022-09-10
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