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ACSL4 依赖性铁死亡并不代表肿瘤抑制机制,而是 ACSL4 促进肝癌进展
Cell Death & Disease ( IF 8.1 ) Pub Date : 2022-08-13 , DOI: 10.1038/s41419-022-05137-5
Julia Grube 1 , Marius Maximilian Woitok 1 , Antje Mohs 1 , Stephanie Erschfeld 1 , Celina Lynen 1 , Christian Trautwein 1 , Tobias Otto 1
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Ferroptosis 是一种新型的程序性细胞死亡,与细胞凋亡不同,它涉及膜磷脂的铁依赖性过氧化。近年来,人们假设它在包括癌症在内的多种人类疾病中的作用。虽然它可能在多种癌症中起内源性肿瘤抑制因子的作用,但它在肝癌,特别是肝细胞癌 (HCC) 的发生和发展过程中的作用尚不清楚。由于 HCC 最常见于慢性损伤的肝脏,我们使用了两种成熟的慢性损伤依赖性 HCC 形成小鼠模型:用链脲佐菌素和高脂肪饮食治疗作为代谢损伤模型,以及用二乙基亚硝胺和四氯化碳治疗作为代谢损伤模型毒性损伤模型。我们使用具有Acsl4肝细胞特异性缺失的小鼠,铁死亡的关键介质,探索肝细胞铁死亡细胞死亡的意义,肝细胞是 HCC 的起源细胞类型。令人惊讶的是,通过删除Acsl4来防止肝细胞中的铁死亡细胞不会增加 HCC 的形成。此外,ACSL4-有缺陷的肝脏表现出较少的纤维化和增殖,尤其是在毒性损伤的 HCC 模型中。有趣的是,在该模型中,铁死亡等 ACSL4 依赖性过程的缺失显着减缓了 HCC 的生长。这些发现表明,在慢性损伤的肝脏中形成 HCC 期间,铁死亡不是一种内源性肿瘤抑制机制。相反,我们发现 ACSL4 依赖性过程在 HCC 形成过程中具有意想不到的促癌作用,这很可能是由于肝纤维化增加所证明的肝损伤加重。先前的研究表明,铁死亡可能在 HCC 治疗期间对患者产生有益影响。因此,在 HCC 进展和治疗期间,铁死亡可能分别具有促进癌症和抑制癌症的作用。





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更新日期:2022-08-13
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