Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) controls islet hormone secretion, gut motility, and body weight, supporting development of GLP-1 receptor agonists (GLP-1RA) for the treatment of type 2 diabetes (T2D) and obesity. GLP-1RA exhibit a favorable safety profile and reduce the incidence of major adverse cardiovascular events in people with T2D. Considerable preclinical data, supported by the results of clinical trials, link therapy with GLP-RA to reduction of hepatic inflammation, steatosis, and fibrosis. Mechanistically, the actions of GLP-1 on the liver are primarily indirect, as hepatocytes, Kupffer cells, and stellate cells do not express the canonical GLP-1R. GLP-1RA reduce appetite and body weight, decrease postprandial lipoprotein secretion, and attenuate systemic and tissue inflammation, actions that may contribute to attenuation of metabolic-associated fatty liver disease (MAFLD). Here we discuss evolving concepts of GLP-1 action that improve liver health and highlight evidence that links sustained GLP-1R activation in distinct cell types to control of hepatic glucose and lipid metabolism, and reduction of experimental and clinical nonalcoholic steatohepatitis (NASH). The therapeutic potential of GLP-1RA alone, or in combination with peptide agonists, or new small molecule therapeutics is discussed in the context of potential efficacy and safety. Ongoing trials in people with obesity will further clarify the safety of GLP-1RA, and pivotal studies underway in people with NASH will define whether GLP-1-based medicines represent effective and safe therapies for people with MAFLD.

中文翻译：

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基于胰高血糖素样肽-1 受体的代谢性肝病治疗。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 控制胰岛激素分泌、肠道运动和体重，支持开发用于治疗 2 型糖尿病 (T2D) 和肥胖症的 GLP-1 受体激动剂 (GLP-1RA)。GLP-1RA 表现出良好的安全性，并降低了 T2D 患者主要不良心血管事件的发生率。临床试验结果支持的大量临床前数据将 GLP-RA 疗法与减少肝脏炎症、脂肪变性和纤维化联系起来。从机制上讲，GLP-1 对肝脏的作用主要是间接的，因为肝细胞、枯否细胞和星状细胞不表达典型的 GLP-1R。GLP-1RA 降低食欲和体重，减少餐后脂蛋白分泌，减轻全身和组织炎症，可能有助于减轻代谢相关脂肪肝疾病 (MAFLD) 的作用。在这里，我们讨论了改善肝脏健康的 GLP-1 作用的演变概念，并强调了将不同细胞类型中持续的 GLP-1R 激活与控制肝脏葡萄糖和脂质代谢以及减少实验性和临床性非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 联系起来的证据。GLP-1RA 单独或与肽激动剂或新的小分子疗法联合使用的治疗潜力在潜在疗效和安全性的背景下进行了讨论。正在进行的针对肥胖患者的试验将进一步阐明 GLP-1RA 的安全性，正在进行的针对 NASH 患者的关键研究将确定基于 GLP-1 的药物是否代表了 MAFLD 患者的有效和安全疗法。在这里，我们讨论了改善肝脏健康的 GLP-1 作用的演变概念，并强调了将不同细胞类型中持续的 GLP-1R 激活与控制肝脏葡萄糖和脂质代谢以及减少实验性和临床性非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 联系起来的证据。GLP-1RA 单独或与肽激动剂或新的小分子疗法联合使用的治疗潜力在潜在疗效和安全性的背景下进行了讨论。正在进行的针对肥胖患者的试验将进一步阐明 GLP-1RA 的安全性，正在进行的针对 NASH 患者的关键研究将确定基于 GLP-1 的药物是否代表了 MAFLD 患者的有效和安全疗法。在这里，我们讨论了改善肝脏健康的 GLP-1 作用的演变概念，并强调了将不同细胞类型中持续的 GLP-1R 激活与控制肝脏葡萄糖和脂质代谢以及减少实验性和临床性非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 联系起来的证据。GLP-1RA 单独或与肽激动剂或新的小分子疗法联合使用的治疗潜力在潜在疗效和安全性的背景下进行了讨论。正在进行的针对肥胖患者的试验将进一步阐明 GLP-1RA 的安全性，正在进行的针对 NASH 患者的关键研究将确定基于 GLP-1 的药物是否代表了 MAFLD 患者的有效和安全疗法。