MALAT1 作为前列腺癌代谢重新布线中雄激素依赖性胆碱激酶 A 基因的调节剂。,Cancers

当前位置： X-MOL 学术 › Cancers › 论文详情

Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)

MALAT1 作为前列腺癌代谢重新布线中雄激素依赖性胆碱激酶 A 基因的调节剂。
Cancers ( IF 4.5 ) Pub Date : 2022-06-12 , DOI: 10.3390/cancers14122902
Sara De Martino ₁ , Egidio Iorio ₂ , Chiara Cencioni ₃ , Aurora Aiello ₃ , Francesco Spallotta ₃ , Mattea Chirico ₂ , Maria Elena Pisanu ₂ , Claudio Grassi ₄ , Alfredo Pontecorvi ₄ , Carlo Gaetano ₅ , Simona Nanni ₄ , Antonella Farsetti ₃

Affiliation

背景胆碱激酶α (CHKA) 是磷脂代谢中的一个重要基因，是晚期和转移性前列腺癌 (PCa) 中受调节的 MALAT1 靶向转录物之一。方法我们通过 qPCR 分析了靶向 PCa 细胞中 MALAT1 的 CHKA mRNA，其特点是对雄激素受体 (AR) 及其变体具有高剂量反应性。通过定量高分辨率 1 H-核磁共振 (NMR) 光谱对 MALAT1 耗尽的细胞进行代谢组分析。此外，通过染色质免疫沉淀 (ChIP) 评估 CHKA 基因组区域，以评估 MALAT1 依赖性组蛋白尾修饰和 AR 募集。结果在 MALAT1 耗尽的细胞中，与对照组相比，CHKA 基因表达的降低与总胆碱代谢物的减少有关，特别是磷酸胆碱 (PCho)。在 MALAT1 靶向后，在 CHKA intron-2 上观察到抑制性组蛋白修饰显着增加，包括相关的 AR 结合位点。将 MALAT1 靶向与雄激素治疗相结合可防止雄激素反应性 (LNCaP) 细胞中 MALAT1 依赖性 CHKA 沉默，而在激素难治性细胞 (22RV1 细胞) 中则不会。此外，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 在 MALAT1 靶向或雄激素处理后检测到 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。在 MALAT1 靶向后，在 CHKA intron-2 上观察到抑制性组蛋白修饰显着增加，包括相关的 AR 结合位点。将 MALAT1 靶向与雄激素治疗相结合可防止雄激素反应性 (LNCaP) 细胞中 MALAT1 依赖性 CHKA 沉默，而在激素难治性细胞 (22RV1 细胞) 中则不会。此外，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 在 MALAT1 靶向或雄激素处理后检测到 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。在 MALAT1 靶向后，在 CHKA intron-2 上观察到抑制性组蛋白修饰显着增加，包括相关的 AR 结合位点。将 MALAT1 靶向与雄激素治疗相结合可防止雄激素反应性 (LNCaP) 细胞中 MALAT1 依赖性 CHKA 沉默，而在激素难治性细胞 (22RV1 细胞) 中则不会。此外，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 在 MALAT1 靶向或雄激素处理后检测到 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。将 MALAT1 靶向与雄激素治疗相结合可防止雄激素反应性 (LNCaP) 细胞中 MALAT1 依赖性 CHKA 沉默，而在激素难治性细胞 (22RV1 细胞) 中则不会。此外，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 在 MALAT1 靶向或雄激素处理后检测到 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。将 MALAT1 靶向与雄激素治疗相结合可防止雄激素反应性 (LNCaP) 细胞中 MALAT1 依赖性 CHKA 沉默，而在激素难治性细胞 (22RV1 细胞) 中则不会。此外，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 在 MALAT1 靶向或雄激素处理后检测到 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。在 MALAT1 靶向或雄激素治疗后，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 检测 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。在 MALAT1 靶向或雄激素治疗后，通过共聚焦显微镜分析和 ChIP 检测 AR 核易位及其激活。结论这些发现支持 MALAT1 作为 CHKA 激活剂的作用，通过与配体或非配体 AR 的推定关联，从代谢重新布线的角度揭示其作为治疗选择的靶向。

"点击查看英文标题和摘要"

MALAT1 as a Regulator of the Androgen-Dependent Choline Kinase A Gene in the Metabolic Rewiring of Prostate Cancer.

BACKGROUND Choline kinase alpha (CHKA), an essential gene in phospholipid metabolism, is among the modulated MALAT1-targeted transcripts in advanced and metastatic prostate cancer (PCa). METHODS We analyzed CHKA mRNA by qPCR upon MALAT1 targeting in PCa cells, which is characterized by high dose-responsiveness to the androgen receptor (AR) and its variants. Metabolome analysis of MALAT1-depleted cells was performed by quantitative High-resolution 1 H-Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectroscopy. In addition, CHKA genomic regions were evaluated by chromatin immunoprecipitation (ChIP) in order to assess MALAT1-dependent histone-tail modifications and AR recruitment. RESULTS In MALAT1-depleted cells, the decrease of CHKA gene expression was associated with reduced total choline-containing metabolites compared to controls, particularly phosphocholine (PCho). Upon MALAT1 targeting a significant increase in repressive histone modifications was observed at the CHKA intron-2, encompassing relevant AR binding sites. Combining of MALAT1 targeting with androgen treatment prevented MALAT1-dependent CHKA silencing in androgen-responsive (LNCaP) cells, while it did not in hormone-refractory cells (22RV1 cells). Moreover, AR nuclear translocation and its activation were detected by confocal microscopy analysis and ChIP upon MALAT1 targeting or androgen treatment. CONCLUSIONS These findings support the role of MALAT1 as a CHKA activator through putative association with the liganded or unliganded AR, unveiling its targeting as a therapeutic option from a metabolic rewiring perspective.

更新日期：2022-06-12

点击分享查看原文

点击收藏

公开下载

阅读更多本刊新发论文本刊介绍/投稿指南