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SJPYT-195：一种设计的核受体降解剂，可用作 GSPT1 的分子胶降解剂
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-07-15 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00223 Andrew D Huber 1 , Yongtao Li 1 , Wenwei Lin 1 , Annalise N Galbraith 1 , Ashutosh Mishra 2 , Shaina N Porter 3, 4 , Jing Wu 1 , Rebecca R Florke Gee 1, 5 , Wei Zhuang 1 , Shondra M Pruett-Miller 3, 4 , Junmin Peng 2, 6, 7 , Taosheng Chen 1
ACS Medicinal Chemistry Letters ( IF 3.5 ) Pub Date : 2022-07-15 , DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00223 Andrew D Huber 1 , Yongtao Li 1 , Wenwei Lin 1 , Annalise N Galbraith 1 , Ashutosh Mishra 2 , Shaina N Porter 3, 4 , Jing Wu 1 , Rebecca R Florke Gee 1, 5 , Wei Zhuang 1 , Shondra M Pruett-Miller 3, 4 , Junmin Peng 2, 6, 7 , Taosheng Chen 1
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我们之前报道了核受体孕烷X受体（PXR）的特异性反向激动剂（SPA70）。然而，SPA70的衍生化仅产生激动剂和中性拮抗剂，这表明PXR的反向激动作用难以实现。因此，我们试图设计旨在诱导 PXR 降解的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)。SPA70 衍生物与 E3 底物受体 cereblon (CRBN) 的配体缀合产生了一种分子 SJPYT-195，该分子在此处描述的优化降解测定中降低了 PXR 蛋白水平。进一步分析表明，SJPYT-195 是翻译终止因子 GSPT1 的分子胶降解剂，GSPT1 降解导致 PXR 蛋白随后减少。GSPT1 最近作为抗癌靶点引起了人们的兴趣，我们的结果为药物诱导 GSPT1 降解的化学决定因素提供了新的见解。此外，我们还开发了用于 PXR 降解剂发现的检测方法和细胞模型，可应用于其他蛋白质靶点。
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更新日期：2022-07-15
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