Renal cell carcinoma (RCC) is a common malignant tumor in the world. Histologically, most of RCC is classified as clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), which is the most prevalent subtype. The overall survival of patients with ccRCC is poor, thus it is urgent to further explore its mechanism and target. S-phase kinase-associated protein 2 (SKP2) is overexpressed in a variety of human cancers and is associated with poor prognosis by enhancing tumor progression. However, it is unclear whether or how SKP2 is involved in ccRCC progression. Here, we reported that overexpression of SKP2 enhanced cell proliferation of ccRCC, while SKP2 depletion exhibited the opposite effect. Bioinformatic analyses found that SKP2 was positively correlated with Aurora-A (Aur-A) in ccRCC. The protein and mRNA levels of SKP2 were elevated or reduced by Aur-A overexpression or silencing, respectively. It was further found that Aur-A caused an increase phosphorylation of FOXO3A, which is a negatively transcription factor for SKP2. Interestingly, SKP2 mediated ubiquitylation and degradation of FOXO3A depend on the kinase activity of Aur-A. The combination of Aur-A inhibitor MLN8237 and SKP2 inhibitor SZL P1-41 showed a synergistic tumor growth inhibition in vivo and in vitro of ccRCC models. Thus, our data reveal that Aurora-A/FOXO3A/SKP2 axis promotes tumor progression in ccRCC, and the double inhibition of SKP2 and Aur-A shows significant synergistic effect, which indicates a potential new therapeutic strategy for ccRCC.

肾细胞癌（RCC）是世界上常见的恶性肿瘤。在组织学上，大多数 RCC 被归类为透明细胞肾细胞癌 (ccRCC)，这是最普遍的亚型。ccRCC患者的总体生存率较差，迫切需要进一步探索其机制和靶点。S 期激酶相关蛋白 2 (SKP2) 在多种人类癌症中过度表达，并通过促进肿瘤进展与不良预后相关。然而，尚不清楚 SKP2 是否或如何参与 ccRCC 进展。在这里，我们报道了 SKP2 的过表达增强了 ccRCC 的细胞增殖，而 SKP2 耗竭表现出相反的效果。生物信息学分析发现，SKP2 与 ccRCC 中的 Aurora-A (Aur-A) 呈正相关。SKP2 的蛋白质和 mRNA 水平分别因 Aur-A 过表达或沉默而升高或降低。进一步发现，Aur-A 导致 FOXO3A 的磷酸化增加，FOXO3A 是 SKP2 的负转录因子。有趣的是，SKP2 介导的 FOXO3A 泛素化和降解取决于 Aur-A 的激酶活性。Aur-A 抑制剂 MLN8237 和 SKP2 抑制剂 SZL P1-41 的组合在 ccRCC 模型的体内和体外显示出协同肿瘤生长抑制作用。因此，我们的数据显示 Aurora-A/FOXO3A/SKP2 轴促进 ccRCC 的肿瘤进展，SKP2 和 Aur-A 的双重抑制显示出显着的协同作用，这表明 ccRCC 的潜在新治疗策略。这是 SKP2 的负转录因子。有趣的是，SKP2 介导的 FOXO3A 泛素化和降解取决于 Aur-A 的激酶活性。Aur-A 抑制剂 MLN8237 和 SKP2 抑制剂 SZL P1-41 的组合在 ccRCC 模型的体内和体外显示出协同肿瘤生长抑制作用。因此，我们的数据显示 Aurora-A/FOXO3A/SKP2 轴促进 ccRCC 的肿瘤进展，SKP2 和 Aur-A 的双重抑制显示出显着的协同作用，这表明 ccRCC 的潜在新治疗策略。这是 SKP2 的负转录因子。有趣的是，SKP2 介导的 FOXO3A 泛素化和降解取决于 Aur-A 的激酶活性。Aur-A 抑制剂 MLN8237 和 SKP2 抑制剂 SZL P1-41 的组合在 ccRCC 模型的体内和体外显示出协同肿瘤生长抑制作用。因此，我们的数据显示 Aurora-A/FOXO3A/SKP2 轴促进 ccRCC 的肿瘤进展，SKP2 和 Aur-A 的双重抑制显示出显着的协同作用，这表明 ccRCC 的潜在新治疗策略。Aur-A 抑制剂 MLN8237 和 SKP2 抑制剂 SZL P1-41 的组合在 ccRCC 模型的体内和体外显示出协同肿瘤生长抑制作用。因此，我们的数据显示 Aurora-A/FOXO3A/SKP2 轴促进 ccRCC 的肿瘤进展，SKP2 和 Aur-A 的双重抑制显示出显着的协同作用，这表明 ccRCC 的潜在新治疗策略。Aur-A 抑制剂 MLN8237 和 SKP2 抑制剂 SZL P1-41 的组合在 ccRCC 模型的体内和体外显示出协同肿瘤生长抑制作用。因此，我们的数据显示 Aurora-A/FOXO3A/SKP2 轴促进 ccRCC 的肿瘤进展，SKP2 和 Aur-A 的双重抑制显示出显着的协同作用，这表明 ccRCC 的潜在新治疗策略。