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AAV 介导的成骨细胞/破骨细胞调节 miRNA 递送用于骨质疏松症治疗

Molecular Therapy - Nucleic Acids ( IF 6.5 ) Pub Date : 2022-07-11 , DOI: 10.1016/j.omtn.2022.07.008
Aijaz Ahmad John 1 , Jun Xie 2, 3, 4 , Yeon-Suk Yang 1 , Jung-Min Kim 1 , Chujiao Lin 1 , Hong Ma 2, 3, 4 , Guangping Gao 2, 3, 4, 5 , Jae-Hyuck Shim 1, 2, 5
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骨质疏松症是由于骨重塑的失调而发生的,骨重塑过程需要骨形成成骨细胞和骨吸收破骨细胞。目前领先的骨质疏松症治疗方法可抑制破骨细胞介导的骨吸收,但治疗效果有限,因为成骨细胞介导的骨形成同时减少。我们开发了一种针对骨质疏松症的基因治疗策略,通过靶向两种 microRNA (miRNA)——miR-214-3p 和 miR-34a-5p,同时促进骨形成并抑制骨吸收。我们使用靶向骨骼的系统递送重组腺相关病毒 (rAAV) 载体来调节这些 miRNA 的表达。 rAAV 介导的 miR-214-3p 过度表达或抑制 miR-34a-5p 在骨骼中导致成年小鼠骨质流失,类似于骨质疏松症的骨骼。相反,rAAV 介导的 miR-214-3p 抑制或 miR-34a-5p 过表达通过增加成骨细胞介导的骨形成和减少破骨细胞介导的骨吸收,逆转绝经后和老年骨质疏松症小鼠模型中的骨丢失。值得注意的是,这些小鼠的非骨骼组织没有表现出任何明显的病理表型。从机制上讲,抑制 miR-214-3p 上调成骨细胞中的激活转录因子 4 以及破骨细胞中的磷酸酶和张力蛋白同源物,而过表达 miR-34a-5p 则下调成骨细胞中的 Notch1 和破骨细胞中的 TGF-β 诱导因子同源盒 2。总之,骨靶向 rAAV 介导的 miR-214-3p 或 miR-34a-5p 调节是一种有前途的治疗骨质疏松症的新方法,同时限制对非骨骼组织的副作用。





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更新日期:2022-07-11
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