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On-DNA Hydroalkylation to Introduce Diverse Bicyclo[1.1.1]pentanes and Abundant Alkyls via Halogen Atom Transfer
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-06-27 , DOI: 10.1021/jacs.2c03025 Expédite Yen-Pon 1 , Longbo Li 1 , Guillaume Levitre 1 , Jadab Majhi 1 , Edward J McClain 2 , Eric A Voight 2 , Erika A Crane 2 , Gary A Molander 1
Journal of the American Chemical Society ( IF 14.4 ) Pub Date : 2022-06-27 , DOI: 10.1021/jacs.2c03025 Expédite Yen-Pon 1 , Longbo Li 1 , Guillaume Levitre 1 , Jadab Majhi 1 , Edward J McClain 2 , Eric A Voight 2 , Erika A Crane 2 , Gary A Molander 1
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DNA-encoded libraries have proven their tremendous value in the identification of new lead compounds for drug discovery. To access libraries in new chemical space, many methods have emerged to transpose traditional mol-scale reactivity to nmol-scale, on-DNA chemistry. However, procedures to access libraries with a greater fraction of C(sp3) content are still limited, and the need to “escape from flatland” more readily on-DNA remains. Herein, we report a Giese addition to install highly functionalized bicyclo[1.1.1]pentanes (BCPs) using tricyclo[1.1.1.01,3]pentane (TCP) as a radical linchpin, as well as other diverse alkyl groups, on-DNA from the corresponding organohalides as non-stabilized radical precursors. Telescoped procedures allow extension of the substrate pool by at least an order of magnitude to ubiquitous alcohols and carboxylic acids, allowing us to “upcycle” these abundant feedstocks to afford non-traditional libraries with different physicochemical properties for the small-molecule products (i.e., non-peptide libraries with acids). This approach is amenable to library production, as a DNA damage assessment revealed good PCR amplifiability and only 6% mutated sequences for a full-length DNA tag.
中文翻译：
DNA 上加氢烷基化通过卤素原子转移引入多种双环[1.1.1]戊烷和丰富的烷基
DNA 编码文库已证明其在鉴定药物发现的新先导化合物方面具有巨大价值。为了访问新化学空间中的文库，已经出现了许多方法将传统的摩尔级反应性转变成纳摩尔级的 DNA 化学。然而，访问具有较大比例 C(sp 3 ) 含量的文库的程序仍然有限，并且仍然需要更容易地在 DNA 上“逃离平地”。在此，我们报告了 Giese 的添加，使用三环[1.1.1.0 1,3 ]戊烷（TCP）作为自由基关键以及其他不同的烷基基团来安装高度官能化的双环[1.1.1]戊烷（BCP），来自相应有机卤化物的 DNA 作为不稳定的自由基前体。望远镜程序允许将底物库扩展至少一个数量级到普遍存在的醇和羧酸，使我们能够“升级循环”这些丰富的原料，为小分子产品提供具有不同理化性质的非传统库（即，含酸的非肽文库）。这种方法适用于文库生产，因为 DNA 损伤评估显示出良好的 PCR 扩增能力，并且全长 DNA 标签只有 6% 的突变序列。
更新日期：2022-06-27
中文翻译：
DNA 上加氢烷基化通过卤素原子转移引入多种双环[1.1.1]戊烷和丰富的烷基
DNA 编码文库已证明其在鉴定药物发现的新先导化合物方面具有巨大价值。为了访问新化学空间中的文库，已经出现了许多方法将传统的摩尔级反应性转变成纳摩尔级的 DNA 化学。然而，访问具有较大比例 C(sp 3 ) 含量的文库的程序仍然有限，并且仍然需要更容易地在 DNA 上“逃离平地”。在此，我们报告了 Giese 的添加，使用三环[1.1.1.0 1,3 ]戊烷（TCP）作为自由基关键以及其他不同的烷基基团来安装高度官能化的双环[1.1.1]戊烷（BCP），来自相应有机卤化物的 DNA 作为不稳定的自由基前体。望远镜程序允许将底物库扩展至少一个数量级到普遍存在的醇和羧酸，使我们能够“升级循环”这些丰富的原料，为小分子产品提供具有不同理化性质的非传统库（即，含酸的非肽文库）。这种方法适用于文库生产，因为 DNA 损伤评估显示出良好的 PCR 扩增能力，并且全长 DNA 标签只有 6% 的突变序列。
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