当前位置: X-MOL 学术J. Adv. Res. › 论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
合理设计可合成处理的 HDAC6/HSP90 双重抑制剂以破坏免疫抑制肿瘤微环境
Journal of Advanced Research ( IF 11.4 ) Pub Date : 2022-06-22 , DOI: 10.1016/j.jare.2022.06.009
Tung-Yun Wu , Michael Chen , I-Chung Chen , Yi-Jou Chen , Che-Yi Chen , Chang-Hung Wang , Jing-Jy Cheng , Kunal Nepali , Kuo-Hsiang Chuang , Jing-Ping Liou

介绍

肿瘤微环境主要充斥着免疫抑制细胞和抑制性细胞因子,导致有效免疫细胞无法浸润和识别肿瘤,甚至丧失抗癌能力。

目标

我们提出了一种新的 HDAC6/HSP90 双重抑制策略以及一种化学免疫治疗剂,它不仅可以杀死肿瘤细胞,还可以破坏肿瘤微环境并增强抗癌免疫力。

方法

利用混合支架构建方法提供一系列合理设计的基于间苯二酚的异羟肟酸酯作为双选择性 HDAC6/HSP90 抑制剂。药物设计活动从片段招募过程开始,以确定经过验证的结构单元以抑制 HDAC6 和 HSP90,然后通过高效简便的多步合成路线将它们安装在灵活的 HDAC 抑制模板中。随后的评估通过体外体内的分子和生物学分析确定了一种非常有效的选择性 HDAC6/HSP90 双重抑制剂(化合物17 ) 。

结果

化合物17不仅表现出对癌细胞的直接细胞毒性,而且通过抑制 STAT1 通路和癌基因蛋白(Src、AKT、Rb 和 FAK)的降解,下调肿瘤中免疫检查点(PD-L1 和 IDO)的表达,导致in体内肿瘤生长抑制。这些多重效应使效应 T 细胞能够大量浸润到肿瘤区域并释放颗粒酶 B 来杀死癌细胞。此外,化合物17还减少了正常细胞的 TGF-β 分泌,导致免疫抑制调节性 T 细胞的全身减少。令人高兴的是,化合物17的鸡尾酒疗法和抗 PD-1 抗体显示出消除实体瘤的协同功效,抑制了 83.9% 的肿瘤生长。

结论

总之,作为一种有效的抗癌剂和潜在的免疫增敏剂,化合物17令人印象深刻的活性特征预测了 HDAC6/HSP90 双重抑制策略在克服免疫抑制性肿瘤微环境中的应用。





"点击查看英文标题和摘要"

更新日期:2022-06-22
down
wechat
bug