Based on the “canonical” view of reactive oxygen species’ (ROS) contribution to carcinogenesis, ROS induce oxidative stress and promote various tumor progression events. However, tumor cells also need to defend themselves against oxidative damage. This “heresy” was supported by several recent studies underlining the role of cellular antioxidant capacity in promoting metastasis and resistance to chemotherapy. Accordingly, harnessing the ROS-induced oxidative stress via selective suppression of the cancer antioxidant defense machinery has been launched as an innovative anticancer strategy. Within this approach, pharmacological inhibition of superoxide dismutases (SODs), the first-line defense antioxidant enzymes for cancer cells, selectively kills tumor cells and circumvents their acquired resistance. Various SOD inhibitors have been introduced, of which some were tolerated in clinical trials. However, the hit SOD inhibitors belong to diverse chemical classes and lack comprehensive structure–activity relationships (SAR). Herein, we probe the potential of newly synthesized benzylidene thiazolidinedione derivatives to inhibit SOD in colorectal cancer with special emphasis on their effects on correlated antioxidant enzymes aldehyde dehydrogenase 1 (ALDH1) and glutathione peroxidase (GPx). This may possibly bring a new dawn for utilizing thiazolidinediones (TZDs) in cancer therapy through SOD inhibition mechanisms. The preliminary 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay showed that all of the evaluated TZDs exhibited excellent safety profiles on normal human cells, recording an EC100 of up to 47.5-folds higher than that of doxorubicin. Compounds 3c, 6a, and 6e (IC50 = 4.4–4.7 μM) were superior to doxorubicin and other derivatives against Caco-2 colorectal cancer cells within their safe doses. The hit anticancer agents inhibited SOD (IC50 = 97.2–228.8 μM). Then, they were selected for further in-depth evaluation on the cellular level. The anticancer IC50 doses of 3c, 6a, and 6e diminished the antioxidant activities of SOD (by 29.7, 70.1, and 33.3%, respectively), ALDH1A (by 85.92, 95.84, and 86.48%, respectively), and GPX (by 50.17, 87.03, and 53.28%, respectively) in the treated Caco-2 cells, elevating the Caco-2 cellular content of ROS by 21.42, 7.863, and 8.986-folds, respectively. Docking simulations were conducted to display their possible binding modes and essential structural features. Also, their physicochemical parameters and pharmacokinetic profiles formulating drug-likeness were computed.

中文翻译：

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通过基于噻唑烷二酮的 SOD 抑制剂利用 ROS 诱导的氧化应激来阻止结直肠癌

基于活性氧（ROS）对致癌作用的“规范”观点，ROS诱导氧化应激并促进各种肿瘤进展事件。然而，肿瘤细胞也需要保护自己免受氧化损伤。这种“异端”得到了最近几项研究的支持，这些研究强调了细胞抗氧化能力在促进转移和对化疗耐药中的作用。因此，通过选择性抑制癌症抗氧化防御机制来利用 ROS 诱导的氧化应激已作为一种创新的抗癌策略被推出。在这种方法中，超氧化物歧化酶 (SOD) 的药理学抑制作用是癌细胞的第一线防御抗氧化酶，可选择性地杀死肿瘤细胞并规避其获得性耐药性。引入了各种 SOD 抑制剂，其中一些在临床试验中被耐受。然而，命中的 SOD 抑制剂属于多种化学类别，缺乏全面的构效关系 (SAR)。在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 然而，命中的 SOD 抑制剂属于多种化学类别，缺乏全面的构效关系 (SAR)。在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 然而，命中的 SOD 抑制剂属于多种化学类别，缺乏全面的构效关系 (SAR)。在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 命中的 SOD 抑制剂属于不同的化学类别，缺乏全面的构效关系 (SAR)。在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 命中的 SOD 抑制剂属于不同的化学类别，缺乏全面的构效关系 (SAR)。在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 在此，我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌中 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 我们探讨了新合成的亚苄基噻唑烷二酮衍生物抑制结直肠癌 SOD 的潜力，特别强调了它们对相关抗氧化酶醛脱氢酶 1 (ALDH1) 和谷胱甘肽过氧化物酶 (GPx) 的影响。这可能为通过 SOD 抑制机制在癌症治疗中利用噻唑烷二酮 (TZD) 带来新的曙光。初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物 初步的 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) 测定表明，所有评估的 TZD 在正常人体细胞上都表现出出色的安全性，EC100 高达 47.5-比多柔比星高出一倍。化合物在安全剂量下， 3c、6a和6e (IC50 = 4.4–4.7 μM) 优于多柔比星和其他衍生物对抗 Caco-2 结肠直肠癌细胞。击中的抗癌剂抑制 SOD (IC50 = 97.2–228.8 μM)。然后，他们被选中在细胞水平上进行进一步的深入评估。3c、6a和6e的抗癌IC50剂量SOD（分别降低 29.7、70.1 和 33.3%）、ALDH1A（分别降低 85.92、95.84 和 86.48%）和 GPX（分别降低 50.17、87.03 和 53.28%）的抗氧化活性Caco-2 细胞，将 ROS 的 Caco-2 细胞含量分别提高 21.42、7.863 和 8.986 倍。进行对接模拟以显示它们可能的结合模式和基本结构特征。此外，还计算了它们的物理化学参数和形成药物相似性的药代动力学曲线。