背景采用体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的过继性细胞疗法为癌症提供了一种潜在的治愈性治疗方法。然而，免疫抑制性肿瘤微环境限制了 TIL 治疗的有效性。为了满足这一医疗需求，我们使用我们的 Immune-CRISPRomics® 平台进行了一系列全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，以识别增强 T 细胞在体内环境中浸润和杀死实体瘤的能力的靶标。这些筛选将 SOCS1 确定为抑制 T 细胞抗肿瘤免疫的首要目标。基于这些发现，我们开发了 KSQ-001，这是一种工程 TIL (eTIL) 疗法，通过 CRISPR/Cas9 介导的 SOCS1 编辑创建，用于治疗实体瘤。方法在体外原代人 T 细胞和 TIL 培养物中以及在同基因肿瘤模型中的体内原代小鼠 OT1 和 PMEL-TCR-Tg T 细胞中进行全基因组 CRISPR/Cas9 筛选。在 B16-Ova 和 CRC-gp100 同基因肿瘤中评估了替代鼠 KSQ-001 (mKSQ-001) 的功效，其中 SOCS1 基因在 OT1 或 PMEL-TCR-Tg T 细胞中被 CRISPR/Cas9 灭活模型，在存在和不存在环磷酰胺介导的淋巴耗竭的情况下评估记忆形成和功效。KSQ-001 由人类 TIL 制成，使用基于效力和选择性选择用于治疗用途的 SOCS1 靶向 sgRNA，KSQ-001 的特征在于体外功能和体内抗肿瘤功效。结果单剂量过继转移至实体瘤-承载主机，发现 mKSQ-001 在 PD1 敏感的 OT1/B16-Ova 模型中显着增强 7/10 小鼠的抗肿瘤功效和根除肿瘤，并在 PD-1 难治性 PMEL/CRC-gp100 同基因肿瘤模型中驱动反应。与非工程化 T 细胞产品相比，mKSQ-001 的体内抗肿瘤效力也显示出 10 倍增加，并通过在完全反应小鼠。在淋巴清除的情况下，与 PD-1 失活相比，mKSQ-001 还显示出更高的抗肿瘤效力、积累和记忆形成。重要的是，人类 KSQ-001 显示出一种转录特征，表明抗肿瘤功能增强，产生了更多的促炎细胞因子，对 IL-12 信号转导表现出超敏反应，并在体外和体内实体瘤模型中表现出增强的抗肿瘤功能。结论基于我们的 Immune-CRISPRomics® 平台的见解和在多个临床前肿瘤模型中证明的功效，我们开发了 KSQ- 001，一种新的 eTIL 疗法。这些临床前数据支持 KSQ-001 在各种实体瘤适应症中的临床试验。



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