背景5T4，也称为滋养层糖蛋白，在许多实体癌中表达，包括非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、膀胱癌、食管癌、前列腺癌、子宫癌和头颈部鳞状细胞癌（HNSCCs）。DuoBody-CD3x5T4 是一种 CD3 双特异性抗体，可有效诱导 T 细胞介导的 5T4 阳性肿瘤细胞的细胞毒性。目前，DuoBody-CD3x5T4 正在与 Genmab 和 AbbVie 合作在实体癌的首次人体临床试验（NCT04424641）中进行评估。在这项研究中，我们以 HNSCC 作为案例研究，探索了 DuoBody-CD3x5T4 在体外和离体的临床前作用机制。方法通过免疫组织化学 (IHC) 和流式细胞术测定 HNSCC 肿瘤标本中 5T4 蛋白的表达。在健康供体 T 细胞和患者来源的 HNSCC 细胞系的体外共培养物中研究了由 DuoBody-CD3x5T4 诱导的 T 细胞介导的细胞毒性和 T 细胞活化。最后，在离体新鲜分离的表达 5T4 的 HNSCC 肿瘤标本中分析了 DuoBody-CD3x5T4 激活肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 的能力。结果 IHC 分析证实了 5T4 在 HNSCC 口腔活检组织中的表达，包括来自原发性肿瘤、复发性肿瘤的标本和淋巴结转移。患者来源的 HNSCC 细胞系 (n=22) 在质膜上表现出 5T4 表达，每个细胞有 10,000 - 61,000 个 5T4 分子。此外，5T4 表达在来自新鲜分离的 HNSCC 活检的单细胞悬液中的 EGFR+CD45-肿瘤细胞上很明显，与肿瘤部位无关。DuoBody-CD3x5T4 表现出强效，在测试的 5T4 表达水平范围内，健康供体 T 细胞和患者来源的 HNSCC 细胞系的体外共培养物中的靶标依赖性细胞毒性。肿瘤细胞杀伤与 CD4+ 和 CD8+ T 细胞活化和颗粒酶 B 分泌有关。重要的是，DuoBody-CD3x5T4 在来自新鲜分离的 HNSCC 活检的单细胞悬浮液中诱导了自体 TIL 的有效激活。值得注意的是，在 PD-1+ TIL 中也观察到了 T 细胞活化（通过 CD69、CD25 和 CD137 的表达来评估），这表明 DuoBody-CD3x5T4 能够在肿瘤微环境中与经历过抗原的 T 细胞结合。在该自体测定中，初步数据显示表达5T4的HNSCC肿瘤细胞被特异性根除。结论5T4在HNSCC细胞系、肿瘤活检和原发性肿瘤细胞悬液中广泛表达。DuoBody-CD3x5T4 激活与患者来源的 HNSCC 细胞系共培养的健康供体 T 细胞，导致颗粒酶 B 的分泌和有效的肿瘤细胞杀伤。在来自新鲜分离的 5T4+ HNSCC 活检的单细胞悬液中，DuoBody-CD3x5T4 可激活自体 CD4+ 和 CD8+ TIL，包括 PD-1+ TIL。该数据集增加了使用 DuoBody-CD3x5T4 靶向表达 5T4 的实体癌的临床前证据。伦理批准获得了所有使用新鲜肿瘤活检进行研究的患者的书面知情同意书，作为耳鼻喉科 HNcol 协议的一部分|经机构审查委员会 (2008.071|A2016.035) 批准的阿姆斯特丹 UMC (VUmc) 头颈外科。



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