摘要 磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K) 产生促进细胞生长、增殖、运动和抑制细胞凋亡的中枢调节信号。PI3K 在广泛的人类肿瘤中失调。 [1] 考虑到 PI3K 信号在癌症生物学中的核心作用，该领域临床试验的成功低于预期，主要是由于代谢靶向不良反应。在这里，我们提出了一种新型的、高选择性的 PI3Kα-共价抑制剂（化合物 19），它结合了泛 PI3K 抑制剂 PQR514[2] 的特殊亲和力和一个接头部分，引导弹头通过迈克尔加成与异构体选择性反应- PI3Kα 的特异性 Cys862。结合细胞分析平台验证 19，具体而言，评估其目标选择性和占用率，并将其体外活性转化为细胞读数。总体而言，与先前报道的共价 PI3Kα 抑制剂 CNX-1351[3] 相比，19 表现出优异的细胞活性和优越的特性。NanoBRET（生物发光共振能量转移）药物靶标参与测定允许研究 HEK293 细胞的抑制功效。利用 Cys862Ser 突变 PI3Kα 蛋白的 NanoBRET 实验证实了与 Cys862 的选择性反应。各种细胞系在 PI3Kα（MCF7、T47D、SKOV3）中组成型激活或 PTEN 缺陷（PC3 和 A2058）被用于解决靶标接合问题，这证实了对蛋白激酶 B（PKB/Akt、Ser473）磷酸化的持续和长期抑制在清除了 19 种缺乏功能弹头的非共价结构类似物之后。此外，基于 FOXO1 转录因子的核质易位探针能够研究 PKB/Akt 下游的信号传播。在 PI3Kα 依赖的细胞系中，FOXO1 即使在去除 19 后仍保持主要的核定位，证实了扩展的 PI3Kα 靶向特定于该药物的共价附着。重要的是，与临床批准的非共价 PI3Kα 选择性抑制剂 BYL719 相比，19 的效力显着提高。总之，我们的结果向通过异构体选择性共价锚定增加对 PI3Kα 信号传导的局部和时间控制迈出了重要一步。该策略是朝着开发药物样、异构体选择性、共价 PI3K 抑制剂支架迈出的一步，和 19 为开发 PI3Kα 抑制剂提供了一个模板，该抑制剂在癌症治疗中总体上减少了不良副作用。此外，我们的共价抑制策略将为更好地分子理解 PI3K 亚型信号通路铺平道路。[1] Wymann MP 和 Schneiter R. Nat。莫尔牧师。细胞生物学。2008, 9, 162-176。[2] Borsari, C 等。人。ACS医学。化学。莱特。2019, 10 (10), 1473-1479。[3] 纳赫特 M 等。人。J.医学。化学。2013, 56 (3), 712-721。引文格式：Erhan Keles、Chiara Borsari、Rohitha Sriramaratnam、Thorsten Schäfer、Matthias P. Wymann。一种新型的、高效的 PI3Kα 共价抑制剂可以解卷积癌细胞中的 I 类 PI3K 亚型 [摘要]。在：美国癌症研究协会 2021 年年会论文集；2021 年 4 月 10 日至 15 日和 5 月 17 日至 21 日。费城 (PA)：AACR；癌症研究 2021；



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