Histone modifying enzymes play critical roles in many key cellular processes and are appealing proteins for targeting by small molecules in disease. However, while the functions of histone modifying enzymes are often linked to epigenetic regulation of the genome, an emerging theme is that these enzymes often also act by non-catalytic and/or non-epigenetic mechanisms. SETD2 (Set2 in yeast) is best known for associating with the transcription machinery and methylating histone H3 on lysine 36 (H3K36) during transcription. This well-characterized molecular function of SETD2 plays a role in fine-tuning transcription, maintaining chromatin integrity, and mRNA processing. Here we give an overview of the various molecular functions and mechanisms of regulation of H3K36 methylation by Set2/SETD2. These fundamental insights are important to understand SETD2’s role in disease, most notably in cancer in which SETD2 is frequently inactivated. SETD2 also methylates non-histone substrates such as α-tubulin which may promote genome stability and contribute to the tumor-suppressor function of SETD2. Thus, to understand its role in disease, it is important to understand and dissect the multiple roles of SETD2 within the cell. In this review we discuss how histone methylation by Set2/SETD2 has led the way in connecting histone modifications in active regions of the genome to chromatin functions and how SETD2 is leading the way to showing that we also have to look beyond histones to truly understand the physiological role of an ‘epigenetic’ writer enzyme in normal cells and in disease.

组蛋白修饰酶在许多关键细胞过程中发挥关键作用，并且是疾病中小分子靶向的吸引人的蛋白质。然而，虽然组蛋白修饰酶的功能通常与基因组的表观遗传调控有关，但一个新兴的主题是这些酶通常也通过非催化和/或非表观遗传机制发挥作用。SETD2（酵母中的 Set2）以在转录过程中与转录机制和甲基化 36 赖氨酸 (H3K36) 上的组蛋白 H3 相关联而闻名。SETD2 这种充分表征的分子功能在微调转录、维持染色质完整性和 mRNA 加工中发挥作用。在这里，我们概述了 Set2/SETD2 调节 H3K36 甲基化的各种分子功能和机制。这些基本见解对于了解 SETD2 在疾病中的作用非常重要，尤其是在 SETD2 经常失活的癌症中。SETD2 还甲基化非组蛋白底物，例如 α-微管蛋白，这可能促进基因组稳定性并有助于 SETD2 的肿瘤抑制功能。因此，要了解其在疾病中的作用，了解和剖析 SETD2 在细胞内的多重作用非常重要。在这篇综述中，我们讨论了 Set2/SETD2 的组蛋白甲基化如何引领将基因组活性区域中的组蛋白修饰与染色质功能联系起来，以及 SETD2 如何引领我们必须超越组蛋白才能真正理解“表观遗传”写入酶在正常细胞和疾病中的生理作用。最值得注意的是在 SETD2 经常失活的癌症中。SETD2 还甲基化非组蛋白底物，例如 α-微管蛋白，这可能促进基因组稳定性并有助于 SETD2 的肿瘤抑制功能。因此，要了解其在疾病中的作用，了解和剖析 SETD2 在细胞内的多重作用非常重要。在这篇综述中，我们讨论了 Set2/SETD2 的组蛋白甲基化如何引领将基因组活性区域中的组蛋白修饰与染色质功能联系起来，以及 SETD2 如何引领我们必须超越组蛋白才能真正理解“表观遗传”写入酶在正常细胞和疾病中的生理作用。最值得注意的是在 SETD2 经常失活的癌症中。SETD2 还甲基化非组蛋白底物，例如 α-微管蛋白，这可能促进基因组稳定性并有助于 SETD2 的肿瘤抑制功能。因此，要了解其在疾病中的作用，了解和剖析 SETD2 在细胞内的多重作用非常重要。在这篇综述中，我们讨论了 Set2/SETD2 的组蛋白甲基化如何引领将基因组活性区域中的组蛋白修饰与染色质功能联系起来，以及 SETD2 如何引领我们必须超越组蛋白才能真正理解“表观遗传”写入酶在正常细胞和疾病中的生理作用。SETD2 还甲基化非组蛋白底物，例如 α-微管蛋白，这可能促进基因组稳定性并有助于 SETD2 的肿瘤抑制功能。因此，要了解其在疾病中的作用，了解和剖析 SETD2 在细胞内的多重作用非常重要。在这篇综述中，我们讨论了 Set2/SETD2 的组蛋白甲基化如何引领将基因组活性区域中的组蛋白修饰与染色质功能联系起来，以及 SETD2 如何引领我们必须超越组蛋白才能真正理解“表观遗传”写入酶在正常细胞和疾病中的生理作用。SETD2 还甲基化非组蛋白底物，例如 α-微管蛋白，这可能促进基因组稳定性并有助于 SETD2 的肿瘤抑制功能。因此，要了解其在疾病中的作用，了解和剖析 SETD2 在细胞内的多重作用非常重要。在这篇综述中，我们讨论了 Set2/SETD2 的组蛋白甲基化如何引领将基因组活性区域中的组蛋白修饰与染色质功能联系起来，以及 SETD2 如何引领我们必须超越组蛋白才能真正理解“表观遗传”写入酶在正常细胞和疾病中的生理作用。