Bone metastatic prostate cancer (BM-PCa) remains one of the most difficult cancers to treat due to the complex interactions of cancer and stromal cells. We previously showed that bone marrow neutrophils elicit an anti-tumor immune response against BM-PCa. Further, we demonstrated that BM-PCa induces neutrophil oxidative burst, which has previously been identified to promote primary tumor growth of other cancers, and a goal of this study was to define the importance of neutrophil oxidative burst in BM-PCa. To do this, we first examined the impact of depletion of reactive oxygen species (ROS), via systemic deletion of the main source of ROS in phagocytes, NADPH oxidase (Nox)2, which we found to suppress prostate tumor growth in bone. Further, using pharmacologic ROS inhibitors and Nox2-null neutrophils, we found that ROS depletion specifically suppresses growth of androgen-insensitive prostate cancer cells. Upon closer examination using bulk RNA sequencing analysis, we identified that metastatic prostate cancer induces neutrophil transcriptomic changes that activates pathways associated with response to oxidative stress. In tandem, prostate cancer cells resist neutrophil anti-tumor response via extracellular (i.e., regulation of neutrophils) and intracellular alterations of glutathione synthesis, the most potent cellular antioxidant. These findings demonstrate that BM-PCa thrive under oxidative stress conditions and such that regulation of ROS and glutathione programming could be leveraged for targeting of BM-PCa progression.

由于癌症和基质细胞的复杂相互作用，骨转移性前列腺癌 (BM-PCa) 仍然是最难治疗的癌症之一。我们之前表明，骨髓中性粒细胞会引发针对 BM-PCa 的抗肿瘤免疫反应。此外，我们证明了 BM-PCa 诱导中性粒细胞氧化爆发，此前已确定其促进其他癌症的原发性肿瘤生长，本研究的目标是确定中性粒细胞氧化爆发在 BM-PCa 中的重要性。为此，我们首先通过系统性删除吞噬细胞中 ROS 的主要来源 NADPH 氧化酶 (Nox)2 来检查活性氧 (ROS) 消耗的影响，我们发现它可以抑制骨中前列腺肿瘤的生长。此外，使用药理学 ROS 抑制剂和 Nox2-null 中性粒细胞，我们发现 ROS 耗竭特异性地抑制了对雄激素不敏感的前列腺癌细胞的生长。在使用大量 RNA 测序分析进行仔细检查后，我们发现转移性前列腺癌会诱导中性粒细胞转录组变化，从而激活与氧化应激反应相关的途径。同时，前列腺癌细胞通过细胞外（即中性粒细胞的调节）和谷胱甘肽合成（最有效的细胞抗氧化剂）的细胞内改变来抵抗中性粒细胞抗肿瘤反应。这些发现表明，BM-PCa 在氧化应激条件下茁壮成长，因此可以利用调节 ROS 和谷胱甘肽编程来靶向 BM-PCa 进展。我们发现转移性前列腺癌会诱导中性粒细胞转录组变化，从而激活与氧化应激反应相关的途径。同时，前列腺癌细胞通过细胞外（即中性粒细胞的调节）和谷胱甘肽合成（最有效的细胞抗氧化剂）的细胞内改变来抵抗中性粒细胞抗肿瘤反应。这些发现表明，BM-PCa 在氧化应激条件下茁壮成长，因此可以利用调节 ROS 和谷胱甘肽编程来靶向 BM-PCa 进展。我们发现转移性前列腺癌会诱导中性粒细胞转录组变化，从而激活与氧化应激反应相关的途径。同时，前列腺癌细胞通过细胞外（即中性粒细胞的调节）和谷胱甘肽合成（最有效的细胞抗氧化剂）的细胞内改变来抵抗中性粒细胞抗肿瘤反应。这些发现表明，BM-PCa 在氧化应激条件下茁壮成长，因此可以利用调节 ROS 和谷胱甘肽编程来靶向 BM-PCa 进展。中性粒细胞的调节）和谷胱甘肽合成的细胞内改变，谷胱甘肽是最有效的细胞抗氧化剂。这些发现表明，BM-PCa 在氧化应激条件下茁壮成长，因此可以利用调节 ROS 和谷胱甘肽编程来靶向 BM-PCa 进展。中性粒细胞的调节）和谷胱甘肽合成的细胞内改变，谷胱甘肽是最有效的细胞抗氧化剂。这些发现表明，BM-PCa 在氧化应激条件下茁壮成长，因此可以利用调节 ROS 和谷胱甘肽编程来靶向 BM-PCa 进展。