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FAP-2286用于成纤维细胞活化蛋白靶向放射性核素成像和治疗的临床前评估
European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging ( IF 8.6 ) Pub Date : 2022-05-24 , DOI: 10.1007/s00259-022-05842-5
Dirk Zboralski 1 , Aileen Hoehne 1 , Anne Bredenbeck 1 , Anne Schumann 1 , Minh Nguyen 2 , Eberhard Schneider 1 , Jan Ungewiss 1 , Matthias Paschke 1 , Christian Haase 1 , Jan L von Hacht 1 , Tanya Kwan 2 , Kevin K Lin 2 , Jan Lenore 2 , Thomas C Harding 2 , Jim Xiao 2 , Andrew D Simmons 2 , Ajay-Mohan Mohan 3 , Nicola Beindorff 3 , Ulrich Reineke 1 , Christiane Smerling 1 , Frank Osterkamp 1
Affiliation
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目的
成纤维细胞激活蛋白(FAP)是一种膜结合蛋白酶,在正常成人组织中表达有限,但在许多实体癌的肿瘤微环境中高表达。 FAP-2286 是一种与放射性核素螯合剂偶联的 FAP 结合肽,目前正在患者中作为成像和治疗剂进行研究。 FAP-2286 的效力、选择性和功效在临床前研究中进行了评估。
方法
通过免疫组织化学和放射自显影对原发性人类癌症标本进行 FAP 表达分析。 FAP-2286 在生化和细胞测定以及体内成像和功效研究中进行了评估,并针对 FAPI-46(一种基于小分子的 FAP 靶向剂)进行了进一步评估。
结果
免疫组织化学证实多种肿瘤类型(包括胰腺癌、乳腺癌和肉瘤)中 FAP 表达水平升高,这与 FAP-2286 放射自显影的 FAP 结合相关。 FAP-2286 及其金属配合物表现出对 FAP 重组蛋白和成纤维细胞表达的细胞表面 FAP 的高亲和力。小鼠生物分布研究表明,FAP 阳性肿瘤中68 Ga-FAP- 2286、111 In-FAP-2286 和177 Lu-FAP-2286 被快速且持续地摄取,并通过肾脏清除,正常组织中的摄取量极少。 177 Lu-FAP-2286 在表达 FAP 的 HEK293 肿瘤和肉瘤患者来源的异种移植物中表现出抗肿瘤活性,且没有明显的体重减轻。此外,与 FAPI-46 相比,FAP-2286 保持了更长的肿瘤保留和抑制。
结论
在临床前模型中,放射性标记的 FAP-2286 表现出较高的肿瘤摄取和保留能力,以及对 FAP 阳性肿瘤的有效功效。这些结果支持用于成像的68 Ga-FAP-2286 和用于广泛 FAP 阳性肿瘤治疗用途的177 Lu-FAP-2286 的临床开发。
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