伴侣介导的自噬降解 Keap1 并促进 Nrf2 介导的抗氧化反应,Aging Cell

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伴侣介导的自噬降解 Keap1 并促进 Nrf2 介导的抗氧化反应
Aging Cell ( IF 8.0 ) Pub Date : 2022-05-10 , DOI: 10.1111/acel.13616
Lin Zhu ₁ , Shulei He ₁ , Lu Huang ₁ , Dongni Ren ₁ , Tiejian Nie ₁ , Kai Tao ₁ , Li Xia ₂ , Fangfang Lu ₁ , Zixu Mao ₃ , Qian Yang ₁

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氧化应激的积累与衰老过程高度相关，并导致与衰老相关的疾病，如神经退行性疾病。破译调节氧化应激的分子机制对于进一步揭示这些疾病的发病机制至关重要。伴侣介导的自噬 (CMA) 是一种高度选择性的溶酶体依赖性降解过程，已被证明是通过多种机制维持细胞稳态的重要因素，其中之一是氧化应激的减弱。然而，CMA 这种抗氧化作用的具体机制尚不完全清楚。在这项研究中，我们发现 CMA 直接降解 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1 (Keap1)，这是一种 E3 连接酶复合物的衔接子，可促进核因子红细胞 2 相关因子 2 (Nrf2) 的降解，它是抗氧化反应中的主要转录调节因子。长期氧化应激诱导的活化 CMA 通过有效降解 Keap1 导致 Nrf2 水平升高，从而促进 Nrf2 核转位和多个下游抗氧化基因的表达。同时，结合之前的研究表明 Nrf2 还可以转录调节 CMA 过程的限速因子 LAMP2A，我们揭示了 CMA 和 Nrf2 之间的前馈循环。我们的研究将 CMA 确定为 Keap1-Nrf2 通路以前未被识别的调节剂，并加强了 CMA 的抗氧化作用。有助于 Nrf2 核转位和多个下游抗氧化基因的表达。同时，结合之前的研究表明 Nrf2 还可以转录调节 CMA 过程的限速因子 LAMP2A，我们揭示了 CMA 和 Nrf2 之间的前馈循环。我们的研究将 CMA 确定为 Keap1-Nrf2 通路以前未被识别的调节剂，并加强了 CMA 的抗氧化作用。有助于 Nrf2 核转位和多个下游抗氧化基因的表达。同时，结合之前的研究表明 Nrf2 还可以转录调节 CMA 过程的限速因子 LAMP2A，我们揭示了 CMA 和 Nrf2 之间的前馈循环。我们的研究将 CMA 确定为 Keap1-Nrf2 通路以前未被识别的调节剂，并加强了 CMA 的抗氧化作用。

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Chaperone-mediated autophagy degrades Keap1 and promotes Nrf2-mediated antioxidative response

Accumulation of oxidative stress is highly intertwined with aging process and contributes to aging-related diseases, such as neurodegenerative diseases. Deciphering the molecular machinery that regulates oxidative stress is fundamental to further uncovering the pathogenesis of these diseases. Chaperone-mediated autophagy (CMA), a highly selective lysosome-dependent degradation process, has been proven to be an important maintainer of cellular homeostasis through multiple mechanisms, one of which is the attenuation of oxidative stress. However, the specific mechanisms underlying this antioxidative action of CMA are not fully understood. In this study, we found that CMA directly degrades Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1), an adaptor of E3 ligase complex that promotes the degradation of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), which is a master transcriptional regulator in antioxidative response. Activated CMA induced by prolonged oxidative stress led to an increase in Nrf2 level by effectively degrading Keap1, contributing to Nrf2 nuclear translocation and the expression of multiple downstream antioxidative genes. Meanwhile, together with previous study showing that Nrf2 can also transcriptionally regulate LAMP2A, the rate-limiting factor of CMA process, we reveal a feed-forward loop between CMA and Nrf2. Our study identifies CMA as a previously unrecognized regulator of Keap1-Nrf2 pathway and reinforces the antioxidative role of CMA.

更新日期：2022-05-10

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