当前位置:
X-MOL 学术
›
Neurotherapeutics
›
论文详情
Our official English website, www.x-mol.net, welcomes your
feedback! (Note: you will need to create a separate account there.)
HDAC/BRD4 双重抑制剂通过减弱神经损伤后小胶质细胞的炎症反应来缓解神经病理性疼痛
Neurotherapeutics ( IF 5.6 ) Pub Date : 2022-05-02 , DOI: 10.1007/s13311-022-01243-6
Vittoria Borgonetti 1 , Elisabetta Meacci 2 , Federica Pierucci 2 , Maria Novella Romanelli 3 , Nicoletta Galeotti 1
Affiliation
|
尽管努力开发新的治疗方法,神经性疼痛的治疗仍然是一个临床挑战,通常需要两种或多种药物的联合治疗方案来提高疗效。越来越多的证据表明,在慢性疼痛状况下,组蛋白乙酰化酶的表达和活性发生改变,这些异常表观遗传修饰的恢复可促进疼痛缓解活性。最近的研究表明,组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 抑制剂的组合在神经病理性疼痛模型中具有协同活性。在此前提下,本研究调查了新型双 HDAC/BRD4 抑制剂(名为 SUM52 和 SUM35)在小鼠免遭神经损伤 (SNI) 模型中的药理学特征,作为同时抑制 HDAC 和 BET 的创新策略。鼻内给药 SUM52 和 SUM35 可减轻热和机械超敏反应,且无运动副作用。两种双重抑制剂都显示出与 BRD4-BD2 结构域的优先相互作用,并且 SUM52 产生了最活跃的化合物。 SUM52 减少了 SNI 小鼠脊髓切片中小胶质细胞介导的脊髓神经炎症,如 IBA1 免疫染色、诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 表达、p65 核因子 -κB (NF-κB) 和 p38 MAPK 过度磷酸化的减少所示。 SUM52 治疗后还观察到脊髓促炎细胞因子含量(IL-6、IL-1ß)大幅下降。目前的结果显示了 HDAC/BRD4 双重抑制剂的疼痛缓解活性,表明通过作为多靶点药物的单分子同时调节 BET 和 HDAC 活性可能代表着缓解神经性疼痛的希望。
![](https://scdn.x-mol.com/jcss/images/paperTranslation.png)
"点击查看英文标题和摘要"