描述了一种高效、简单的(guaiazulen-1-yl)1H-吡咯合成方法。通过 3-乙酰基-4-(guaiazulen-1-yl)己烷2,5-二酮 (4) 的 Paal-Knorr 反应构建了这种新的杂芳基天青烯体系，通过愈创木烯的三组分缩合很容易制备 ( 1)、甲基乙二醛 (2) 和乙酰丙酮 (3)，以及伯胺 (5)。吡咯是最简单的氮杂环之一，它是许多具有生物活性的天然产物、1 治疗化合物、2 和新的有机材料中的重要结构属性。3 这些生物活性化合物中的许多已作为化学治疗剂出现。此外，多取代吡咯是在材料科学中具有重要意义的分子骨架。它们已被用作抗氧化剂、抗菌剂、离子型、抗肿瘤剂、我们开始有兴趣通过 3-乙酰基-4-(guaiazulen-1-yl)己烷的 Paal-Knorr 反应 13 探索 guaiazulen12 对 4-(guaiazulen-1-yl)-1H-吡咯 (6) 的反应性和合成应用-2,5-dione-(4)，很容易通过愈创木兰 (1)、甲基乙二醛 (2) 和乙酰丙酮 (3) 与伯胺 (5) 的三组分缩合制备（方案 1）。方案 1. 4-(guaiazulen-1-yl)-1H-吡咯的合成 本研究中，关键中间体三酮，3-乙酰基-4-(guaiazulen-1-yl)己烷-2,5-二酮 (4) , 由愈创木兰 (1) 与甲基乙二醛 (2) 和乙酰丙酮 (3) 一锅三组分缩合得到，产率为 87%，为蓝色鳞片状晶体。元素分析 (C23H28O3) 和光谱数据支持其结构。其红外光谱在 1727、1702 cm-1 处有吸收峰，表明存在 C=O 功能。4 的 1H NMR 光谱显示甲基在 δ 1.70、2.08、2.29、2.58 和 3.14 ppm 处的单线态信号。在 δ 4.64 和 5.64 ppm 处观察到两个次甲基质子作为两个双峰信号 (J = 11.2 Hz)。对于 azulene 核质子，芳香质子在 δ 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H)、7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H)、7.42 (s, 1H)、8.12 (s, 1H) 处发出信号。4 的 13C NMR 光谱显示出与所提出的结构一致的 19 个不同的信号，羰基碳在 201.7、204.0 和 206.1 ppm 处共振。在最初的尝试中，我们选择苯胺 5a 作为模型胺，与等摩尔量的中间体三酮 4 反应制备 3-乙酰基-2,5-二甲基-4-(愈创灵-1-基)-1-苯基-1H吡咯6a 并研究了最佳反应条件。该反应在 100 °C 的纯净条件下进行，没有和使用不同的酸催化剂，如对甲苯磺酸 (p-TsOH)、三氟乙酸 (TFA) 和氨基磺酸 (SA)，HOAc 中各 10 mol%。使用 p-TsOH 获得了最大产率。发现当反应在没有任何催化剂的情况下进行时，产物的产率非常低（表 1，条目 1）。尽管 5 mol% 的较低催化剂负载量完成了这种缩合，但 10 mol% 的 p-TsOH 在反应时间和分离产率方面是最佳的（条目 5）。将量从 10 mol% 增加到 15 mol% 对产物收率和反应时间没有影响（条目 6）。较高的反应温度 (110 °C) 对产物的收率没有显着影响（条目 7）。此外，各种溶剂，如 EtOH、MeCN、筛选出最佳反应条件。与其他有机溶剂相比，在 HOAc 中观察到最好的催化活性（条目 8-10）。如表 1 所示，p-TsOH 是该反应的最佳催化剂。表 1. 优化合成 6a 入门催化剂的反应条件 / (mol%) 溶剂温度 (OC) 时间 (h) 产率 (%) 1 无 HOAc 100 24 26 2 p-TsOH (10) HOAc 100 7 86 3 TFA (10) HOAc 100 6 71 4 SA (10) HOAc 100 10 74 5 p-TsOH (5) HOAc 100 8 80 6 p-TsOH (15) HOAc 100 6 83 7 p-TsOH (10) HOAc 110 6 85 8 p-TsOH (10) EtOH 80 13 79 9 p-TsOH (10) MeCN 80 11 76 10 p-TsOH (10) DMF 100 10 67 有了这些结果，其他胺（脂肪族和芳香族）已经上述优化条件，结果如表 2 所示。无论苯环上的给电子基团或吸电子基团如何，都可以顺利进行反应，以中等至良好的收率提供预期的产物（条目1-5）。具有弱吸电子性的苯胺在反应中的效率稍低。此外，发现不同种类的脂肪胺在相同的反应条件下成功地反应得到所需的产物，反应时间明显更短（条目 6-10）。表 2. 4-(guaiazulen-1-yl)-1H-吡咯的合成 6 Entry 5 / R Time (h) Product Yield (%) 1 5a C6H5 4 6a 86 2 5b 3-MeC6H4 4 6b 83 3 5c 3, 5-Me2C6H3 3 6c 85 4 5d 4-ClC6H4 5 6d 80 5 5e 4-FC6H4 5 6e 76 6 5f Me 3 6f 82 7 5g Et 2 6g 85 8 5h n-Bu 2 6h 80 9 5i n-己基 3 6i 85 10 5j 苄基 1 6j 87 所提出的过程机理总结在方案 2 中。首先，甲基乙二醛 2 与乙酰丙酮 3 发生醛醇型加成，从而形成中间体 A。随后发生愈创木兰 1 与中间体 A 的迈克尔加成反应以提供三酮 4，其经历 Paal-Knorr 反应形成所需的产物 6 . Scheme 2. 4-(guaiazulen-1-yl)-1H-pyrroles 的合成机理 6 总之，我们已经证明了通过 Paal 合成 (guaiazulen-1-yl)-1H-pyrroles 的有效方法-克诺尔反应在温和的条件下以良好的收率进行。这种方法为从市售起始材料分两步构建新的杂芳基天青烯框架提供了一条有效途径。实验熔点是在开放毛细管中测定的，未经校正。使用 TMS 作为内部参考，使用 Bruker Avance 400 光谱仪（1H 为 400 MHz，13C 为 100 MHz）记录 NMR 光谱。IR光谱在Shimadzu FTIR-830​​0分光光度计上测量。通过 HP-MOD 1106 微量分析仪进行 C、H 和 N 分析。3-乙酰基-2,5-二甲基-4-((愈创木灵-1-基)-1-苯基-1H-吡咯(4)的合成。甲基乙二醛2(1.80 g, 10.0 mmol, 40 wt%)的水溶液) 与乙酰丙酮 3 (1.00 g, 10.0 mmol) 和愈创木灵 1 (1.98 g, 10.0 mmol) 在 EtOH (40.0 mL) 中混合。然后将混合物在 80 °C 下搅拌 4 h (通过 TLC 监测)。冷却后至室温，然后加入水 (50.0 mL) 并搅拌 20 分钟。过滤固体并从异丙醇中重结晶，得到 4 (3.06 g, 87%)。蓝色鳞状晶体。mp 260-262 °C；IR (KBr) ): ν 1727, 1702 cm-1; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (d, J = 6。8 Hz, 6H), 1.70 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 3.02-3.08 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 4.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.42 ( s, 1H), 8.12 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 206.1, 204.0, 201.7, 145.2, 141.0, 139.1, 136.7, 135.3, 134.3, 132.8, 128.5, 125.8, 118.2, 70.6, 52.3, 37.6, 32.1, 30.3, 28.8, 27.8, 24.6、24.5、13.0。肛门。C23H28O3 计算值：C 78.38，H 8.01。实测值：C 78.43，H 8.04。制备 4-(guaiazulen-1-yl)-1-phenyl-1H-pyrrole (6) 的典型程序。加热 3-乙酰基-2,5-二甲基-4-(愈创木灵-1-基)-1-苯基-1H-吡咯 4 (1.00 mmol) 和胺 5 (1.00 mmol) 在 HOAc (10.0 mL) 中的溶液在 100 °C。通过TLC监测完成后，使反应混合物冷却至室温，然后向混合物中加入水(30.0mL)。将 EtOAc (50.0 mL)加入混合物中。将有机层干燥(Na 2 SO 4 )并蒸发至干。残余物用异丙醇重结晶，得到相应的产物6a-j。3-Acetyl-2,5-dimethyl-4-(guaiazulen-1-yl)-1-phenyl-1H-pyrrole (6a)：蓝色晶体。熔点 > 300 °C；红外（KBr）：ν 1641 cm-1；1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.67 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.47-7.53 (m , 4H), 8.17 (s, 1H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 197.3, 145.8, 140.7, 139.3, 137.9, 137.7, 135.3, 134.7, 133.6, 133.4, 129.4, 128.5, 128.2, 127.7, 126.5, 124.5, 122.8, 122.1, 120.5, 37.8, 30.5、25.4、24.7、24.6、13.4、12.9、11.4。肛门。C29H31NO 计算值：C 85.04，H 7.63，N 3.42。实测值：C 85.09、H 7.68、N 3.45。3-Acetyl-2,5-dimethyl-4-(guaiazulen-1-yl)-1-(m-tolyl)-1H-pyrrole (6b)：蓝色晶体。熔点 > 300 °C；红外（KBr）：ν 1643 cm-1；1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 1.67 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 6.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 7.12-7.14 (m, 1H) ), 7.28 (s, 1H), 7.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.17 (s,1H)。13C NMR（100 MHz，CDCL3）：δ197.3，145.8，140.7，139.3，137.9，137.7，137.7，135.3，134.6，133.6，133.6，133.4，128.8，128.8，128.8，128.7，127.7，127.7，127.7，126.4，126.4，1255.3，125.3，125.2，125.2，122.7，122.7，122.7 120.4、37.8、30.5、25.4、24.7、24.6、21.3、13.4、12.9、11.4。肛门。C30H33NO 计算值：C 85.05，H 7.85，N 3.31。实测值：C 85.09、H 7.90、N 3.34。3-Acetyl-1-(3,5-dimethylphenyl)-2,5-dimethyl-4-(guaiazulen-1-yl)-1H-pyrrole (6c)：蓝色晶体。熔点 > 300 °C；红外（KBr）：ν 1645 cm-1；1HNMR (400



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