摘要背景：60%～70%的急性髓系白血病（AML）患者在诱导治疗后进入完全缓解期，但由于耐药性白血病干细胞（LSCs）的生长，大多数在3年内复发。因此，确定对这些细胞有效的新治疗策略代表了一项突出的医疗需求。我们开发了一种细胞培养方法，它可以在体外瞬时维持 LSC 活性（Pabst 等人，Nature Methods，2014），并能够对与疾病进展相关的细胞类型进行化学询问。总体而言，HSC 和 LSC 具有许多共同的生物学特征，使得特定 LSC 的根除具有挑战性。然而，最近有人提出了正常和白血病干细胞之间能量代谢的显着差异。虽然 HSCs 似乎主要依赖于无氧糖酵解来产生能量，但 LSCs 似乎依赖于线粒体氧化磷酸化来生存。因此，针对线粒体呼吸可以代表一种特定根除 LSC 的有效方法。目的：我们旨在为治疗结果不佳的 AML 确定新的治疗靶点。该研究依赖于 Leucegene 方法，该方法整合了原发性人类 AML 样本的 RNA 测序分析产生的结果、魁北克白血病细胞库提供的详细临床和细胞遗传学注释以及原发性 AML 样本对各种化合物的离体反应。我们的研究特别关注来自较差（总生存期< 3 年）和良好（总生存期 ≥ 3 年）对标准化疗的反应，不包括急性早幼粒细胞白血病 (APL) 病例。结果：我们将先前描述为 ERBB2 抑制剂的 Mubritinib 鉴定为一种新型抗白血病药物，它选择性地抑制来自耐药性 AML 患者的白血病细胞的活力，但不影响正常的 CD34+ 脐带血细胞。在具有高线粒体功能相关基因表达、高复发率和短总生存期的 AML 样本子集中，暴​​露于 Mubritinib 引发了凋亡细胞死亡。对 Mubritinib 的敏感性还与中等细胞遗传学风险类别、正常核型 (NK) 和 NPM1、FLT3 (ITD) 和 DNMT3A 突变密切相关。相反，对 Mubritinib 的耐药性与有利的细胞遗传学风险 AML 相关，核心 Binging 因子 (CBF) 白血病和 KIT 突变。Mubritinib 已被开发为 ERBB2 激酶抑制剂。有趣的是，我们发现 ERBB2 在 Mubritinib 敏感的 AML 标本中不表达，这表明该化合物的抗白血病活性可能不是由 ERBB2 抑制介导的。结合功能基因组学和生化分析，我们证明 Mubritinib 直接抑制线粒体电子传输链 (ETC) 复合物 I，从而导致氧化磷酸化活性降低并诱导氧化应激。使用同系小鼠模型（MLL-AF9 tdTomato 阳性白血病）探索了 Mubritinib 对 AML 进展的影响。与对照小鼠相比，接受 Mubritinib 治疗的 MLL-AF9 细胞受体的骨髓中 tdTomato 阳性细胞数量减少了 19 倍，脾脏减少了 42 倍。与载体治疗的小鼠相比，短期治疗还导致暴露于 Mubritinib 的接受者的中位总生存期增加 37%。重要的是，与我们观察到的 Mubritinib 治疗不会阻碍体外正常造血 CD34+ 细胞的增殖一致，Mubritinib 治疗对受体的非转导（tdTomato 阴性）有核骨髓细胞的数量没有影响。结论：我们发现了临床、突变、和 AML 中线粒体易损性的转录景观，并确定 Mubritinib 是一种新型 ETC 复合物 I 抑制剂，对目前缺乏有效治疗选择的大约 30% 的 AML 病例具有治疗潜力。由于 Mubritinib 在 ERBB2 阳性实体瘤的背景下完成了 I 期临床试验，我们的工作表明有机会将 Mubritinib 重新用于这一基因不同的不良结果 AML 患者亚组。披露 没有需要声明的相关利益冲突。s 用于这种遗传上不同的不良结果 AML 患者亚组。披露 没有需要声明的相关利益冲突。s 用于这种遗传上不同的不良结果 AML 患者亚组。披露 没有需要声明的相关利益冲突。



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