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Induction of Genes Implicated in Stress Response and Autophagy by a Novel Quinolin-8-yl-nicotinamide QN523 in Pancreatic Cancer
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-04-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02207 Yuting Kuang 1 , Na Ye 2 , Armita Kyani 1 , Mats Ljungman 3 , Michelle Paulsen 3 , Haijun Chen 2 , Mingxiang Zhou 2 , Christopher Wild 2 , Haiying Chen 2 , Jia Zhou 2 , Nouri Neamati 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-04-19 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c02207 Yuting Kuang 1 , Na Ye 2 , Armita Kyani 1 , Mats Ljungman 3 , Michelle Paulsen 3 , Haijun Chen 2 , Mingxiang Zhou 2 , Christopher Wild 2 , Haiying Chen 2 , Jia Zhou 2 , Nouri Neamati 1
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Using a cytotoxicity-based phenotypic screen of a highly diverse library of 20,000 small-molecule compounds, we identified a quinolin-8-yl-nicotinamide, QN519, as a promising lead. QN519 represents a novel scaffold with drug-like properties, showing potent in vitro cytotoxicity in a panel of 12 cancer cell lines. Subsequently, lead optimization campaign generated compounds with IC50 values < 1 μM. An optimized compound, QN523, shows significant in vivo efficacy in a pancreatic cancer xenograft model. QN523 treatment significantly increased the expression of HSPA5, DDIT3, TRIB3, and ATF3 genes, suggesting activation of the stress response pathway. We also observed a significant increase in the expression of WIPI1, HERPUD1, GABARAPL1, and MAP1LC3B, implicating autophagy as a major mechanism of action. Due to the lack of effective treatments for pancreatic cancer, discovery of novel agents such as the QN series of compounds with unique mechanism of action has the potential to fulfill a clear unmet medical need.
中文翻译：
新型喹啉-8-基-烟酰胺 QN523 在胰腺癌中诱导应激反应和自噬相关基因
通过对 20,000 种小分子化合物的高度多样化库进行基于细胞毒性的表型筛选，我们确定了喹啉-8-基-烟酰胺 QN519 作为一种有前途的先导化合物。 QN519 代表了一种具有药物样特性的新型支架，在 12 种癌细胞系中显示出有效的体外细胞毒性。随后，先导化合物优化活动产生了 IC 50值 < 1 μM 的化合物。优化的化合物 QN523 在胰腺癌异种移植模型中显示出显着的体内功效。 QN523 处理显着增加了 HSPA5、DDIT3、TRIB3 和 ATF3 基因的表达，表明应激反应途径被激活。我们还观察到 WIPI1、HERPUD1、GABARAPL1 和 MAP1LC3B 的表达显着增加，表明自噬是主要的作用机制。由于胰腺癌缺乏有效的治疗方法，具有独特作用机制的 QN 系列化合物等新型药物的发现有可能满足明显未满足的医疗需求。
更新日期：2022-04-19
中文翻译：
新型喹啉-8-基-烟酰胺 QN523 在胰腺癌中诱导应激反应和自噬相关基因
通过对 20,000 种小分子化合物的高度多样化库进行基于细胞毒性的表型筛选，我们确定了喹啉-8-基-烟酰胺 QN519 作为一种有前途的先导化合物。 QN519 代表了一种具有药物样特性的新型支架，在 12 种癌细胞系中显示出有效的体外细胞毒性。随后，先导化合物优化活动产生了 IC 50值 < 1 μM 的化合物。优化的化合物 QN523 在胰腺癌异种移植模型中显示出显着的体内功效。 QN523 处理显着增加了 HSPA5、DDIT3、TRIB3 和 ATF3 基因的表达，表明应激反应途径被激活。我们还观察到 WIPI1、HERPUD1、GABARAPL1 和 MAP1LC3B 的表达显着增加，表明自噬是主要的作用机制。由于胰腺癌缺乏有效的治疗方法，具有独特作用机制的 QN 系列化合物等新型药物的发现有可能满足明显未满足的医疗需求。
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