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用微生物代谢物模拟物靶向芳基烃受体可减轻小鼠实验性结肠炎
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-04-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00208 Aneta Grycová 1 , Hansol Joo 2 , Vítězslav Maier 3 , Peter Illés 1 , Barbora Vyhlídalová 1 , Karolína Poulíková 1 , Lucia Sládeková 1 , Petr Nádvorník 1 , Radim Vrzal 1 , Lenka Zemánková 1 , Petra Pečinková 1 , Martin Poruba 4 , Iveta Zapletalová 4 , Rostislav Večeřa 4 , Pavel Anzenbacher 4 , Jiří Ehrmann 5 , Peter Ondra 3 , Jong-Wha Jung 2 , Sridhar Mani 6 , Zdeněk Dvořák 1
Journal of Medicinal Chemistry ( IF 6.8 ) Pub Date : 2022-04-13 , DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00208 Aneta Grycová 1 , Hansol Joo 2 , Vítězslav Maier 3 , Peter Illés 1 , Barbora Vyhlídalová 1 , Karolína Poulíková 1 , Lucia Sládeková 1 , Petr Nádvorník 1 , Radim Vrzal 1 , Lenka Zemánková 1 , Petra Pečinková 1 , Martin Poruba 4 , Iveta Zapletalová 4 , Rostislav Večeřa 4 , Pavel Anzenbacher 4 , Jiří Ehrmann 5 , Peter Ondra 3 , Jong-Wha Jung 2 , Sridhar Mani 6 , Zdeněk Dvořák 1
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靶向芳烃受体 (AhR) 是一种新兴的多种疾病（例如炎症性肠病）的治疗策略。Thermosporothrix hazakensis微生物代谢物 2-(1' H -indole -3'-carbonyl)-thiazole-4-carboxy acidmethyl ester (ITE) 是推定的 AhR 内源性配体。为了提高化学稳定性，我们合成了一系列 ITE 化学模拟物。通过一系列体外试验，我们确定了 2-(1 H -indole-3-carbonyl) -N -methyl thiazole-4-carboxamide (ITE-CONHCH 3 ) 是一种高效 (EC 50 = 1.6 nM) AhR 激动剂具有高亲和力（K i = 88 nM）。ITE-CONHCH 3触发了 AhR 核转位和 AhR-ARNT 的二聚化，增强了 CYP1A1 启动子中的 AhR 结合，并以 AhR 依赖性方式诱导了 AhR 调节基因。ITE-CONHCH 3在细胞培养物中的代谢稳定性是 ITE 的10 倍。最后，我们观察了 ITE-CONHCH 3在 DSS 诱导的结肠炎小鼠中的保护作用。总体而言，我们在 AhR 的治疗靶向中展示并验证了微生物代谢物模拟的概念。
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更新日期：2022-04-13
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