双脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为一种潜在的偏头痛新疗法：来自大鼠模型的证据,Brain

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双脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为一种潜在的偏头痛新疗法：来自大鼠模型的证据
Brain ( IF 10.6 ) Pub Date : 2022-04-12 , DOI: 10.1093/brain/awac139
Amélie Descheemaeker ₁ , Hervé Poras ₂ , Michel Wurm ₂ , Philippe Luccarini ₁ , Tanja Ouimet ₂ , Radhouane Dallel ₁

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双脑啡肽酶抑制剂 PL37 是一种保护脑啡肽免于快速降解的小分子，已在动物疼痛模型和早期人体临床试验中显示出镇痛特性。本研究测试了 PL37 对影响偏头痛患者头部区域的皮肤机械超敏反应的抗偏头痛潜力。使用雄性大鼠的行为测试和 c-Fos 免疫反应性，我们研究了单次（口服或静脉内）和重复口服 PL37 对重复给予一氧化氮供体诱导的皮肤机械敏感性和三叉颈复合体致敏性变化的影响, 硝酸异山梨酯。在幼稚大鼠中，单次或重复施用 PL37 或载体对头部机械敏感性没有影响。然而，单次口服 PL37 治疗有效抑制硝酸异山梨酯诱导的急性头部机械超敏反应。单次静脉内而非口服 PL37 给药可抑制慢性头部机械超敏反应。重复服用硝酸异山梨酯后，每日口服 PL37 可预防头部机械超敏反应并降低三叉颈复合体中触摸诱导的 c-Fos 表达。这些数据揭示了双重脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为偏头痛的急性和预防性治疗的治疗潜力。因此，保护脑啡肽免受其降解酶的影响似乎是一种治疗偏头痛的创新方法。单次静脉内而非口服 PL37 给药可抑制慢性头部机械超敏反应。重复服用硝酸异山梨酯后，每日口服 PL37 可预防头部机械超敏反应并降低三叉颈复合体中触摸诱导的 c-Fos 表达。这些数据揭示了双重脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为偏头痛的急性和预防性治疗的治疗潜力。因此，保护脑啡肽免受其降解酶的影响似乎是一种治疗偏头痛的创新方法。单次静脉内而非口服 PL37 给药可抑制慢性头部机械超敏反应。重复服用硝酸异山梨酯后，每日口服 PL37 可预防头部机械超敏反应并降低三叉颈复合体中触摸诱导的 c-Fos 表达。这些数据揭示了双重脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为偏头痛的急性和预防性治疗的治疗潜力。因此，保护脑啡肽免受其降解酶的影响似乎是一种治疗偏头痛的创新方法。这些数据揭示了双重脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为偏头痛的急性和预防性治疗的治疗潜力。因此，保护脑啡肽免受其降解酶的影响似乎是一种治疗偏头痛的创新方法。这些数据揭示了双重脑啡肽酶抑制剂 PL37 作为偏头痛的急性和预防性治疗的治疗潜力。因此，保护脑啡肽免受其降解酶的影响似乎是一种治疗偏头痛的创新方法。

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Dual enkephalinase inhibitor PL37 as a potential novel treatment of migraine: evidence from a rat model

The dual enkephalinase inhibitor PL37, a small molecule that protects enkephalins from their rapid degradation, has demonstrated analgesic properties in animal pain models and in early human clinical trials. This study tested the antimigraine potential of PL37 on cutaneous mechanical hypersensitivity affecting cephalic regions in migraineurs. Using behavioral testing and c-Fos immunoreactivity in male rats, we investigated the effects of single (oral or intravenous) and repeated oral administration of PL37 on changes in cutaneous mechanical sensitivity and sensitization of the trigeminocervical complex induced by repeated administration of the nitric oxide donor, isosorbide dinitrate. In naive rats, single or repeated administration of PL37 or vehicle had no effect on cephalic mechanical sensitivity. However, single oral PL37 treatment effectively inhibited isosorbide dinitrate-induced acute cephalic mechanical hypersensitivity. Single intravenous but not oral PL37 administration inhibited chronic cephalic mechanical hypersensitivity. Daily oral administration of PL37 prevented cephalic mechanical hypersensitivity and decreased touch-induced c-Fos expression in trigeminocervical complex following repeated isosorbide dinitrate administration. These data reveal the therapeutic potential of the dual enkephalinase inhibitor PL37 as an acute and prophylactic treatment for migraine. Protecting enkephalins from their degrading enzymes therefore appears as an innovative approach to treat migraine.

更新日期：2022-04-12

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